胰高血糖素樣多肽- 1在2型糖尿病治療中的新進展

許曉娜，喬虹

(哈爾濱醫科大學第二附屬醫院 內分泌代謝病科五病區，黑龍江 哈爾濱 150086)

·綜 述·

胰高血糖素樣多肽- 1在2型糖尿病治療中的新進展

許曉娜，喬虹

(哈爾濱醫科大學第二附屬醫院 內分泌代謝病科五病區，黑龍江 哈爾濱 150086)

胰高血糖素樣多肽(GLP- 1)是由進食刺激腸道L細胞分泌的腸促胰素，通過與GLP- 1R結合發揮胰腺內和胰腺外兩方面的功能。在人體，GLP- 1R廣泛分布在腸道、中樞神經系統、肺臟、腎臟、垂體、心臟及血管內皮等部位。越來越多的研究發現，GLP- 1除了有促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進胰島β細胞增生且抑制其凋亡等胰腺內作用外，還表現出許多令人欣喜的胰腺外功能，如：抑制胃排空、增加飽腹感、增加外周組織對胰島素的敏感性及心血管、神經系統等保護作用。基于GLP- 1獨特的胰腺內和胰腺外生理功能，在2型糖尿病(T2DM)的病理生理中GLP- 1成為重要的阻止疾病進展的保護性因素。近年來研究者一直試圖拓展以GLP- 1為靶點的治療策略在T2DM中的應用。因此，作者對GLP- 1在T2DM病理生理中的作用、相關分子作用機制的研究新進展以及GLP- 1在T2DM治療方面的新突破進行綜述。

胰高血糖素樣多肽- 1； 2型糖尿病； 胰島素抵抗； L細胞； 腸促胰素；綜述

我國糖尿病患病率呈迅速增加趨勢，最新調查結果顯示，截止到2010年中國成年人患病率達到11.6%，患病人數居于世界首位。由于糖尿病不可徹底治愈，所以糖尿病患者的生命質量嚴重下降[1]。胰島素抵抗和胰島β細胞分泌胰島素功能缺陷是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)公認的兩大發病機制，而前者貫穿于T2DM的始終，后者隨著疾病的進展逐漸加重。多年來，各種降糖藥物和胰島素制劑即使能將血糖控制良好，也不能阻止胰島β細胞的衰竭和T2DM相關并發癥的進展。但是，以胰高血糖素樣多肽- 1 (glucagon like peptide- 1，GLP- 1)為基礎的新型降糖藥物，在改善血糖代謝的同時亦能改善胰島素抵抗，抑制胰島β細胞凋亡，此外，還表現出許多令人欣喜的胰腺外功能，抑制胃排空、增加飽腹感、增加外周組織對胰島素的敏感性及心血管、神經系統等保護作用。基于GLP- 1獨特的胰腺內和胰腺外功能，以GLP- 1為靶點的新型治療策略一直是近年的研究熱點。因此，作者對GLP- 1在T2DM病理生理中的作用、相關分子作用機制的研究新進展以及GLP- 1在T2DM治療方面的新突破進行綜述如下。

1 GLP- 1的概述

1926年，Zunz和LaBarre首次提出“腸促胰素”的概念，并大膽猜想腸促胰素可用于治療T2DM。GLP- 1主要由腸道L細胞分泌,有研究發現胰島α細胞也可分泌少量的GLP- 1。在人體，L細胞的密度從近端腸道到遠端腸道逐漸增加，在回腸下端和結腸中密度最高。研究發現餐后GLP- 1的分泌呈雙相性，早相大約在餐后30 min出現，與進食后腸道迷走神經通路激活有關；第2相中GLP- 1的分泌峰值延長，在餐后60～120 min,與未完全消化的食物對下段腸道中L細胞的直接刺激有關[2]。

研究證明，GLP- 1必須與GLP- 1受體(GLP- 1R)結合才能發揮生理作用。在人體，GLP- 1R廣泛分布在腸道、中樞神經系統、肺臟、腎臟和心臟等部位。因此，越來越多研究發現，GLP- 1除了有促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進胰島β細胞增生且抑制其凋亡等胰腺內作用外，還表現出許多令人欣喜的胰腺外功能[3]。見表1。

表1 GLP- 1的胰腺外功能

Tab 1 The extrapancreatic functions of GLP- 1

部 位胰腺外生理功能部 位胰腺外生理功能脂肪組織抑制白色脂肪組織中脂質生成促進棕色脂肪組織的升熱作用胃腸系統抑制胃排空和腸蠕動肝臟抑制葡萄糖輸出抑制肝脂肪變性甲狀腺C細胞促進降鈣素分泌骨代謝間接抑制骨吸收促進骨生成腎臟促進Na+的分泌舒張腎動脈調整腎血流心血管系統保護血管內皮細胞抑制心肌細胞凋亡抗動脈粥樣硬化縮小心肌梗死面積增加心肌細胞葡萄糖利用神經系統促進神經纖維增生改善記憶力促進飽腹感的產生肺臟增加胎鼠肺表面活性蛋白促進胎鼠肺發育其他激活下丘腦-垂體-腎上腺軸促進免疫細胞抗炎因子生成

2 GLP- 1是阻止T2DM進展的保護性因素

數十年來，關于T2DM患者GLP- 1分泌情況說法不一。最新Meta分析顯示：T2DM患者在口服葡萄糖或者進餐之后，與非T2DM患者相比并沒有表現出明顯的GLP- 1分泌減少。T2DM患者的GLP- 1功能，與健康個體相比相對保持不變。但是，高HbA1c水平與GLP- 1的分泌呈負相關[4]。有趣的是，除此之外GLP- 1的分泌在T2DM的進展中似乎發生了“代償性的變化”。齲齒動物和人體實驗證明，IL- 6可通過促進L細胞和胰島α細胞分泌GLP- 1，增加胰島素分泌；而且，T2DM患者胰島α細胞分泌的GLP- 1要比健康人多[5]。這說明，隨著T2DM的進展，胰高血糖素原的加工處理過程發生了朝向GLP- 1的動態轉變，以“援救”衰弱的胰島β細胞功能。GLP- 1也可以通過旁分泌的方式刺激小腸絨毛的迷走傳入神經，將腸道信息傳至下丘腦和延髓的飽食中樞，通過調節進食和胃排空間接調節血糖代謝[6]。

臨床研究證明，以GLP- 1為基礎的治療在減輕體重和控制血糖方面療效顯著。這與GLP- 1在T2DM病理生理中獨特的胰腺內和胰腺外功能密切相關,如圖1所示,GLP- 1在T2DM的發生發展中是非常重要的阻止疾病進展的因素。

圖1 GLP- 1在T2DM病理生理中的作用

Fig 1 The role of GLP- 1 in the pathophysiology of T2DM

3 GLP- 1阻止T2DM進展的分子機制

正常情況下，GLP- 1通過與胰腺β細胞上的GLP- 1R結合提高細胞內cAMP和PKA的水平，促進胰島素的分泌。近來研究發現，GLP- 1可以通過多種方式阻止T2DM進展。(1) GLP- 1可修復葡萄糖依賴性胰島素分泌(GSIS)信號系統：對于T2DM，胰腺β細胞長期暴露于高糖環境，胞內應力纖維的含量增加，能抵抗葡萄糖誘導的肌動蛋白的重構，而肌動蛋白的重構對GSIS信號系統來說非常重要。GLP- 1可以修復糖毒性導致的肌動蛋白骨架的改變，通過PKA依賴的方式抑制RhoA- ROCK信號途徑，將糖毒性誘導的應力纖維拆解，修復GSIS信號系統[7]。(2) GLP- 1抑制胰高血糖素的分泌：研究認為，這種作用與胰腺β細胞功能狀態無關，可能是通過生長抑素依賴的方式間接地抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素[8]。(3) GLP- 1促進胰島β細胞增殖：TCF7L2是通過Wnt/連環蛋白b途徑激活的轉錄因子，在胰腺β細胞的生理功能中起關鍵作用。TCF7L2基因變異與胰腺β細胞功能衰竭和T2DM發病明顯相關。有研究發現，GLP- 1類似物可以通過cAMP/PKA敏感性機制抑制AKT和ERK1/2，提高連環蛋白b的磷酸化和穩定性，激活胰島β細胞內的Wnt/連環蛋白b信號途徑，促進轉錄因子TCF7L2的生成，改善胰腺β細胞功能；同時，通過提高連環蛋白b/TCF7L2介導的周期蛋白D1mRNA的轉錄促進β細胞的增殖[9]。(4) GLP- 1抑制胰島β細胞凋亡：關于GLP- 1抑制胰腺β細胞凋亡的機制仍不完全清楚；近來發現，內質網中Ca2+耗竭引起的內質網氧化應激反應是胰腺β細胞凋亡的機制之一，Kim等[10]曾證明，艾塞那肽可以通過調節內質網的氧化應激反應修復肌漿網中的鈣泵，補充內質網中過度消耗的Ca2+，阻止磺脲類藥物誘導的胰腺β細胞的凋亡。(5) GLP- 1改善胰島素抵抗：在胰島素抵抗狀態下GLP- 1可以通過一系列間接機制，如改變能量利用率，減少肝內脂質合成或依賴完整的副交感神經系統阻止果糖誘導的脂質代謝紊亂，抑制肝內VLDL的過度生成等，在一定程度上改善胰島素抵抗[11]。總之，進一步探索GLP- 1阻止T2DM進展的分子機制，可以發現更多以GLP- 1為基礎的治療T2DM的新靶點。

4 以GLP- 1為基礎的降糖藥物研究進展

由于GLP- 1極不穩定，在體內易被二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)降解，半衰期不足2 min。因此,外源性的GLP- 1無法直接制作成藥物用于糖尿病的治療。針對體內GLP- 1 迅速被DPPⅣ降解的問題,研制可耐受DPPⅣ的GLP- 1類似物及DPPⅣ抑制劑是主要的解決辦法。

4.1 GLP- 1受體激動劑

Exendin- 4是從美洲希拉毒蜥的唾液中提取的，是GLP- 1的天然類似物，與其有著相似的作用，其氨基酸序列中8甘氨酸(8Gly)位點不是DPPⅣ酶的降解位點，并且其氨基酸序列中C末端多出GLP- 1所沒有的9個殘基(PSSGAPPPS)，不易被肽鏈內切酶降解。目前以GLP- 1及其天然類似物Exendin- 4為基礎研發的長效GLP- 1受體激動劑,已成為新型糖尿病治療藥物的研究熱點。2005年首個獲準上市的GLP- 1受體激動劑艾塞那肽(Exenatide, ByettaR)就是人工化學合成的Exendin- 4。目前常用的短效制劑有艾塞那肽、利司那肽(lixisenatide)，長效制劑有利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、阿必魯肽(albiglutide)和度拉糖肽(dulaglutide)等等。

此外，國內外各大制藥公司正在試圖用各種方法研制新型GLP- 1受體激動劑，例如：(1)通過基因工程手段對GLP- 1或Exendin- 4的氨基酸序列進行改造，以得到穩定性較高的長效GLP- 1受體激動劑；(2)對GLP- 1或Exendin- 4結構進行糖基化、酰化、聚乙二醇等化學修飾，來保持或增強其生物活性；(3)使用載體蛋白如人血清白蛋白、免疫球蛋白(主要是IgG)的Fc片段及轉鐵蛋白(transferrin, Tf)等構建GLP- 1及其類似物Exendin- 4融合蛋白，以延長GLP- 1受體激動劑的半衰期[12]。

4.2 DPPⅣ抑制劑

DPPⅣ抑制劑具有與DPPⅣ的天然底物GLP- 1相似的結構，因而可競爭性地與DPPⅣ的活性部位結合，防止GLP- 1被DPPⅣ水解，減少GLP- 1的降解，增加GLP- 1的血液濃度，從而改善血糖控制。目前DPPⅣ抑制劑在我國上市的主要藥物有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，此幾種藥物服藥時間與進食無關，維格列汀需每天2次給藥，余者均為每天給藥1次。不同DPPⅣ抑制劑之間在半衰期、達峰時間、口服生物利用度及蛋白結合率等方面存在一定差異。DPPⅣ抑制劑針對α、β細胞進行雙向調節，單用或與其他降糖藥物聯用均顯示出良好的降糖效果，且耐受性和安全性較好[13]。

5 以GLP- 1為基礎的研究在T2DM治療中的新突破

近來研究發現，多種新型的基于GLP- 1的治療策略，如增加對遠端腸道L細胞的刺激、提高GLP- 1的分泌水平和作用效應等均表現出明顯的抗T2DM的效果。比如，Ma等[14]曾嘗試將特制的含少量營養物質的腸溶丸直接送至小鼠的遠端回腸和結腸，結果發現，通過增加對遠端腸道L細胞的刺激提高GLP- 1的分泌，可以改善T2DM小鼠的血糖代謝和胰島素抵抗。隨后，Chambers等[15]的研究得出相似的結論——即通過特制的菊糖丙酸鹽酯/短鏈脂肪酸復合物將丙酸鹽特定地輸送至人體結腸，可以刺激L細胞分泌更多的GLP- 1。早先研究認為，12α羥化酶膽汁酸可以促進脂質吸收，加重胰島素抵抗[16]；而近來研究發現，12α羥化酶膽汁酸基因Cyp8b1缺失的小鼠，其上段腸道對脂質的吸收受抑制，到達遠端回結腸的游離脂肪酸增多，對L細胞的刺激增加，GLP- 1的分泌水平同樣升高[17]。此外，有研究者通過特制的GLP- 1/雌激素結合物，將雌激素特異性地送至表達GLP- 1R的細胞，結果發現雌激素可增強GLP- 1對胰島β細胞的保護作用[18]。而Irwin等[19]發現，對高脂飲食喂養的小鼠來說，縮膽囊素(cholecystokinin，CCK)/GLP- 1復合物與單獨的CCK類似物和GLP- 1類似物相比，表現出更強的促胰島素分泌、降低血糖、增加飽腹感的作用。可見，這類激素復合制劑很有可能成為將來T2DM治療的新方向。另外，小鼠實驗發現，葡萄籽提取物原花青素可以增加血漿中活性GLP- 1的水平，改善小鼠的糖代謝[20]。綜上所述，基于GLP- 1在T2DM病理生理中的獨特的胰腺內和胰腺外功能，未來以GLP- 1為基礎的治療方法會越來越豐富。

6 結 語

GLP- 1是機體重要的腸促胰素之一，發揮著獨特的胰腺內和胰腺外功能，是非常重要的抵制T2DM進展的保護性因素。研究GLP- 1在T2DM中的病理生理作用及相關分子機制，將有助于發現更多的以GLP- 1為基礎的治療靶點。此外，基于GLP- 1多樣的胰腺外功能，相信以GLP- 1為基礎的研究成果不僅可以豐富T2DM的治療，而且在T2DM合并心血管、腎臟及神經系統等疾病的治療中也會有令人欣喜的突破。

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(本文編輯：周蘭波)

2016- 08- 22

2016- 12- 05

國家自然科學基金資助項目(81172742、81473053);黑龍江省自然科學基金重點項目(ZD201220)

許曉娜(1989-)，女，河南鄭州人，在讀碩士研究生。E- mail:18845077275@163.com

喬虹 E- mail:qiaoh0823@sina.com

許曉娜,喬虹.胰高血糖素樣多肽- 1在2型糖尿病治療中的新進展[J].東南大學學報:醫學版,2017,36(2):270- 274.

R587.1

A

1671- 6264(2017)02- 0270- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.028