SGLT- 2抑制劑在T2DM合并心血管疾病方面的應用前景

朱克，王麗宏，車慧

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 內分泌代謝病科 黑龍江 哈爾濱 150000)

·綜 述·

SGLT- 2抑制劑在T2DM合并心血管疾病方面的應用前景

朱克，王麗宏，車慧

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 內分泌代謝病科 黑龍江 哈爾濱 150000)

鈉- 葡萄糖協(xié)同轉運子2(SGLT- 2)抑制劑是一種用來治療2型糖尿病(T2DM)的新型降糖藥物，近幾年來受到廣泛的關注和研究，這類藥物的作用機制主要是通過抑制腎小管重吸收葡萄糖從而促進腎臟對葡萄糖的排泄而發(fā)揮降糖作用的。除此之外，這類藥物對心血管疾病風險因素表現出明顯的獲益，因此，本文就SGLT- 2抑制劑在治療T2DM合并急性或慢性心血管并發(fā)癥方面的潛在作用機制和應用前景做一綜述。

SGLT- 2抑制劑； 2型糖尿病； 心血管疾病； 血壓

2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病已經成為全球范圍內的流行性疾病，成為日益迫切的公共健康問題，在發(fā)達國家T2DM的患病率從6.9%增長到10.2%，超過了發(fā)展中國家7%的患病率[1]。平均每年有17.5萬人死于心血管疾病，約占全世界死亡人數的31%[2]。越來越多循證醫(yī)學證據都表明：T2DM與心血管疾病聯系密切，首先，T2DM是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的主要風險因素[3]，除了微血管并發(fā)癥，T2DM與心腦血管及外周血管等大血管并發(fā)癥也密切相關；其次，大部分T2DM患者是肥胖或者超重的，這進一步加重了患心血管疾病的風險性[4]。其中，高血壓易與T2DM共患，研究表明：根據年齡，性別，種族和BMI進行校正后，有20%- 60%的T2DM患者伴隨有高血壓病的發(fā)生。高血壓會使全因死亡率增加至少2倍，使冠狀動脈性疾病發(fā)生風險增加3倍以上[5]。除此之外，高血壓也增加了糖尿病視網膜病變，腎病和神經病變等微血管并發(fā)癥的進展速度。

所以合理的降壓治療能夠降低T2DM患者各種并發(fā)癥的發(fā)生風險[6、7]。第8次聯合國會議(JNC8)推薦成人T2DM合并高血壓患者的血壓控制目標值：收縮壓<140mmHg,舒張壓<85- 90mmHg[8],然而T2DM合并高血壓的治療是相當具有挑戰(zhàn)性的，大部分T2DM患者需要1種以上的降壓藥物治療。一項由加拿大全科醫(yī)生進行的系統(tǒng)調查顯示28%- 39%的T2DM合并高血壓患者并沒有達到JNC8指南推薦的血壓控制目標[9]。所以，為了改善T2DM合并高血壓患者的預后，我們急需一種新型的藥物既可以治療糖尿病又可以使血壓控制達標。

SGLT- 2抑制劑是一種新型的降糖藥物，近年來備受關注和研究，這類藥物通過抑制腎小管S1、S2段對葡萄糖的重吸收而促進尿糖排泄，從而起到良好的降糖作用[10]。除此以外，SGLT- 2抑制劑對心血管系統(tǒng)也顯示出多方面獲益[11,12]。所以本文對SGLT- 2抑制劑在治療與T2DM相關的心血管風險因素及并發(fā)癥方面的潛在作用機制和應用前景做一綜述。

1 SGLT- 2抑制劑

美國FDA和歐洲藥品管理局批準了3種藥物：卡格列凈、達格列凈、恩格列凈。其余藥物均處于臨床試驗階段。一項來源于58個試驗數據的大型薈萃分析得出結論：SGLT- 2抑制劑對糖化血紅蛋白(HbA1C)的降低有顯著的統(tǒng)計學意義，并且這種作用與磺脲類和胰島素等降糖藥物是相似的[13]，對于不能用二甲雙胍控制血糖的患者，應用恩格列凈10 mg和25 mg進行為期24周的治療后，HbA1C平均降幅分別為0.57%和0.64%[14]。目前的研究數據表明SGLT- 2抑制劑是安全且耐受良好的[15,16]。與其他類降糖藥物相比，低血糖反應少見，因為它的作用機制是非胰島素依賴性的，其中泌尿生殖系感染(主要是真菌感染)較多被報道，但這些感染一般是輕微且易處理的。

2 SGLT- 2抑制劑對血流動力學的影響

大量文獻已證明：SGLT- 2抑制劑對多種常見的心血管風險因素有益，比如血壓、血糖、體重、血脂等，特別是其滲透性利尿作用備受關注，它阻滯腎小管對葡萄糖、鈉離子的重吸收，導致輕度滲透性利尿，使NaCl到達遠端小管的量增加，刺激遠曲小管致密斑感受器，使入球小動脈收縮，從而減輕腎臟高濾過狀態(tài)(管球反饋)，延緩糖尿病腎病的進展，減少尿蛋白和保護腎功能，維持全身水鈉平衡和降低血壓，從而降低心臟前后負荷，改善全身血流動力學，使心衰風險降低[17]。

2.1 降低前負荷

鑒于SGLT- 2抑制劑對腎臟血流動力學的作用機制，推測它可以用來治療T2DM合并兩種類型的慢性心力衰竭，即射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)和射血分數正常的心力衰竭(HFpEF)，前者特點為左心室射血分數≦50%，左心室質量增加，舒張末期和收縮末期容積增加，這種類型的心衰主要見于糖尿病心肌病，瓣膜性心臟病和原發(fā)性心肌病。相反，后者的特點是左心室射血分數>50%,左心室質量增加，收縮末和舒張末的容積下降或正常，這種類型的心衰主要見于限制性心肌病，高血壓心臟病和肥厚梗阻性心肌病。SGLT- 2抑制劑導致的滲透性利尿作用使心臟前負荷降低，對HFrEF患者的心功能和癥狀有明顯改善，但是當這類患者同時應用其他利尿劑治療時，應用SGLT- 2抑制劑需要更加謹慎以防前負荷的過度下降[18]。

2.2 降低后負荷

SGLT- 2抑制劑在降低前負荷的同時也能降低后負荷，Cherney等人對T1DM患者應用恩格列凈25 mg qdpo，8周后發(fā)現血流動力學的明顯改善，血壓，動脈硬化程度，交感神經系統(tǒng)興奮性均明顯下降，該試驗測量了橈動脈和頸動脈脈搏波、增強指數(AIx)、心率、脈搏波傳導速度等指標。AIx是通過反射脈搏波的增強來反映中心動脈壓力的指標，是不良心血管事件的預測指標。在為期8周的治療后，與安慰劑組相比，恩格列凈組的AIx顯著下降，提示后負荷的明顯下降[19]。同時SGLT- 2抑制劑被報道可以降低血尿酸的水平達10%- 15%，由于它對腎小管尿酸轉運子(溶質載體家族2)的影響，易化GLUT- 9對葡萄糖的重吸收，從而使尿酸重吸收減少，腎臟排泄尿酸增加[13]，血尿酸下降使血壓進一步降低，從而降低心臟后負荷[20，21]。

3 SGLT- 2抑制劑對血壓的影響

幾乎所有關于SGLT- 2抑制劑的研究都曾報道過可以使T2DM患者血壓下降，可以使收縮壓下降達5 mmHg，舒張壓下降達2 mmHg[22]。盡管沒有頭對頭的研究數據存在，但是受試者中血壓下降的程度基本相似。一個匯總分析報道：卡格列凈100 mg、300 mg的劑量可以使收縮壓分別降低3.3 mmHg和4.5 mmHg。一項關于恩格列凈臨床試驗的匯總分析數據也表明：分別應用10 mg、25 mg恩格列凈每日一次口服，單藥治療或者添加到二甲雙胍治療組，觀察24周后發(fā)現血壓顯著下降[23]。另外一項研究也證明：恩格列凈可以使沒有并發(fā)癥的年輕的T1DM患者的收縮壓平均下降達2.7 mmHg[18]，并且這種降低血壓的作用也可以延伸至健康的沒有糖尿病的患者[24、25]，還能使非勺型血壓患者恢復勺型血壓，改善T2DM合并高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律性[26、27]。達格列凈也有關于血壓下降方面的報道，在一項對于T2DM的研究中發(fā)現：與安慰劑組相比，達格列凈的各種給藥方案均能使辦公室收縮壓和舒張壓分別下降高達5.7 mmHg和3.3 mmHg。目前研究認為其降低血壓的機制主要與降低血容量和動脈硬化程度有關[28]，且其使體重下降、血尿酸降低和脂肪組織的凈消耗增加也使血壓進一步下降。

4 SGLT- 2抑制劑對體重的影響

SGLT- 2抑制劑治療可以使體重下降，這種作用可能歸功于通過排泄葡萄糖的形式使熱量凈消耗，在二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者中，應用格列吡嗪和達格列凈治療52周后觀察發(fā)現：與格列吡嗪(+1.4 kg)組相比，達格列凈組體重(-3.2 kg)明顯下降，具有統(tǒng)計學意義[29]。同樣，卡格列凈治療組也觀察到類似結果，在用二甲雙胍和磺脲類血糖控制不佳的人群中，應用卡格列凈100 mg、300 mg和安慰劑，三者分別使體重下降了1.9 kg、2.5 kg、0.8 kg[23]。大量文獻已證實在聯合應用口服降糖藥物和胰島素治療的患者中,SGLT- 2抑制劑可以使體重下降，且具有顯著統(tǒng)計學意義。這種對體重持久的影響被認為與其使體內物質代謝從糖代謝向脂代謝過程轉換增加，使脂肪的凈利用率增加，使機體內臟脂肪和脂肪含量減少，而不是由于利尿脫水所致，其具體機制仍有待進一步研究。

5 SGLT- 2抑制劑對血脂譜的影響

有少部分研究證實了SGLT- 2抑制劑對血脂有有利的影響，包括降低甘油三脂(TG)的水平和輕微增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)的水平[30,31]。但是也有報道說它也會輕微增加LDL- C的水平。其中一項研究報道：在應用二甲雙胍高于1500mg/d的劑量，血糖仍控制不佳的T2DM患者，給予達格列凈和安慰劑后，前者顯示出可以增加血HDL- C,降低TG的含量，然而這些變化是否有臨床意義仍舊沒有被證實[32]。

6 SGLT- 2抑制劑對心血管終點事件的影響

綜上所述，盡管SGLT- 2抑制劑在短期內改善了多種心血管風險因素，如血壓、身高質量指數(BMI)、HbA1C等，但是長期持久的獲益還沒有被證實。迄今為止只有少量文獻報道了其對心血管結局的影響，但是那些都不能被認為是主要的終點事件[30]。由于缺乏長期真實世界的數據，Dziuba等人通過進行模擬研究證實：將達格列凈加入到應用標準治療的T2DM模型中后觀察到：與單用標準治療相比，心血管和外周大血管并發(fā)癥明顯下降了[33]。隨后，一項關于恩格列凈對T2DM合并心血管疾病患者的大型多中心隨機雙盲安慰劑對照研究證實：恩格列凈聯合標準治療組比單用標準治療組顯著降低了T2DM患者的主要心血管終點事件發(fā)生率和全因死亡率[29]。

卡格列凈心血管評估研究試驗(CANVAS)是幾個正在進行中的試驗之一，其中有一些分析結果已經發(fā)布，分析結果顯示2014項主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生于9000多個患者，危害率：1.0(95%CI：0.72,1.39)，這項研究將繼續(xù)至出現4203項事件，并且對可能的心血管益處做出評估，預計2017年會得出最終結論。另一項關于達格列凈對心血管不良事件影響的大型多中心隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲb期優(yōu)效性試驗研究(DECLARE- TIMI58)，旨在測試T2DM患者長期應用達格列凈是否可以降低心血管死亡的復合終點事件或心肌梗死和缺血性卒中的發(fā)生率，此試驗預計2018年會得出最終結論，驗證達格列凈是否能夠提供心血管益處并解決相關的安全問題。

最近發(fā)表的恩格列凈心血管安全試驗(EMPA- REG OUTCOME)表明：合并高危心血管風險因素的T2DM患者應用恩格列凈后能有效延緩腎臟疾病的進展[34]，為了進一步評估恩格列凈對腎臟的長期影響作用進行了第二次對糖尿病微血管結局的觀察分析，結果證實：與安慰劑組相比，恩格列凈組的腎臟病變明顯下降，腎功能下降速度也減慢，需要最終透析治療的患者也降低了，說明在T2DM合并高危心血管風險因素的患者中應用恩格列凈可以明顯延緩腎臟疾病的進展，降低終末期腎病的透析率[34]。根據EMPA- REG OUTCOME試驗結果，一些糖尿病臨床實踐指南推薦對于那些沒有達到血糖控制目標和有廣泛動脈粥樣硬化性心血管病變的T2DM患者，應優(yōu)先考慮應用SGLT- 2抑制劑[28,34]。

7 總結與展望

SGLT- 2抑制劑作為新型降糖藥治療T2DM的機制已經被大量臨床試驗證實，它們對多重心血管風險因素顯示出明顯的獲益，降糖的同時兼顧降壓、降脂、減重和心血管保護作用，滿足了當前糖尿病綜合管理的需求，已逐漸加入到糖尿病治療藥物的工廠中。展望未來，仍舊還有很多正在進行中的臨床試驗研究SGLT- 2抑制劑治療T2DM的長期安全性和有效性，特別是在心血管結局方面的研究日益重要，研究結果有望給我們未來治療T2DM合并多種心血管疾病帶來巨大的應用前景。

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(編輯：孫茂民)

2016- 12- 11

2017- 02- 22

黑龍江省應用技術研究與開發(fā)計劃項目(GA14C101- 02)

朱克(1989-)，女，河北保定市人，在讀碩士研究生，e- mail:1490594818@qq.com，聯系方式：18845075169

王麗宏 E- mail:nd6688@163.com

朱克,王麗宏，車慧.SGLT- 2抑制劑在T2DM合并心血管疾病方面的應用前景[J]. 東南大學學報：醫(yī)學版，2017,36(2):306- 310.

R587.1

A

1671- 6264(2017)02- 0306- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.036