幽門螺桿菌感染的治療方案

楊辛怡綜述,季國(guó)忠審校

·綜 述·

幽門螺桿菌感染的治療方案

楊辛怡綜述,季國(guó)忠審校

幽門螺桿菌是目前已知能長(zhǎng)期在胃內(nèi)定植的細(xì)菌。幽門螺桿菌感染是消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的重要病因。文章綜述了國(guó)內(nèi)外治療幽門螺桿菌感染的不同方案，分析比較了不同方案的優(yōu)劣點(diǎn)，并對(duì)未來(lái)的發(fā)展和研究方向進(jìn)行展望。

幽門螺桿菌；抗生素；佐劑；疫苗；新興療法

1983年，澳洲科學(xué)家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫在慢性胃炎及消化性潰瘍患者的胃黏膜活檢標(biāo)本中培養(yǎng)出幽門螺桿菌,獲得2005年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[1]。1994年，幽門螺桿菌被世界衛(wèi)生組織列為胃癌I類致癌因子；現(xiàn)有研究也已證實(shí)幽門螺桿菌感染與消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病密切相關(guān)，全球50%以上人群有幽門螺桿菌感染[2]。研究人員提出眾多幽門螺桿菌感染的治療方案，文章就目前幽門螺桿菌感染的治療方案及仍待研究解決的相關(guān)問(wèn)題作一綜述。

1 抗生素

1.1 療程 1995年,第1次Maastricht會(huì)議達(dá)成了使用抗生素治療幽門螺桿菌感染需要7 d療程的共識(shí)[3]。但隨著幽門螺桿菌耐藥率的上升，7 d療程已達(dá)不到預(yù)期的治療效果。2005年，第3次Maastricht會(huì)議指出，在經(jīng)典的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)+克拉霉素+甲硝唑/阿莫西林三聯(lián)療法中，14 d療程較7 d療程有更好的治療效果[4]。對(duì)于同一種治療方案，當(dāng)療程延長(zhǎng)至14 d后，其治療效果較7 d或10 d療程均有明顯提高[5-6]；對(duì)于2種不同的治療方案，療程均為7 d時(shí)治療效果較好的方案不變，將治療效果較差的方案延長(zhǎng)至14 d后，其表現(xiàn)出了較療程均為7 d時(shí)治療效果較好的方案更好的治療效果[7]。14 d療程具備更好的治療效果，同時(shí)也能保證患者的依從性，無(wú)額外不良反應(yīng)[8]。2016年，多倫多治療成人幽門螺桿菌感染共識(shí)認(rèn)為使用抗生素治療幽門螺桿菌感染的最佳療程為14 d[9]。

1.2 治療方案

1.2.1 三聯(lián)療法 經(jīng)典的抗生素治療幽門螺桿菌感染三聯(lián)療法是PPI+克拉霉素+甲硝唑/阿莫西林[4]。幽門螺桿菌對(duì)克拉霉素、甲硝唑耐藥率逐漸上升，有些菌株甚至同時(shí)對(duì)克拉霉素、甲硝唑耐藥，導(dǎo)致這一經(jīng)典治療方案的成功率降低至80%以下[10-11]。以15%～20%的耐藥率將全球劃分為高克拉霉素耐藥區(qū)及低克拉霉素耐藥區(qū)，在低克拉霉素耐藥區(qū)，仍推薦這一經(jīng)典的三聯(lián)療法為一線治療方案[11-12]。

氟喹諾酮三聯(lián)療法是使用PPI+阿莫西林+左氧氟沙星。氟喹諾酮類抗生素是一類廣譜抗生素，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、養(yǎng)殖業(yè)等；這一方案被推薦為第1次治療失敗后的二線治療方案。PPI在肝內(nèi)主要由細(xì)胞色素P450(CYP450)家族中的CYP2C19代謝，人群中不同CYP2C19基因型會(huì)導(dǎo)致同一種PPI在不同患者體內(nèi)有不同代謝效果，分為慢代謝型(PM)、快代謝型(HetEM)和中間型(HomEM)[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，氟喹諾酮類抗生素可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制降低由CYP2C19調(diào)控的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，即可降低因不同CYP2C19基因型導(dǎo)致的PPI藥效差異，與PPI類藥物有協(xié)同作用[14]。但左氧氟沙星也存在高耐藥率問(wèn)題，有部分研究使用莫西沙星代替左氧氟沙星。

有研究發(fā)現(xiàn)，在含克拉霉素的三聯(lián)療法中，使用蘭索拉唑或奧美拉唑，PPI藥效會(huì)受CYP2C19基因多態(tài)性影響，而使用雷貝拉唑或埃索美拉唑時(shí)無(wú)明顯影響。雷貝拉唑可能與其為非酶類代謝有關(guān)，不受CYP2C19基因多態(tài)性影響；埃索美拉唑可能與其為純S-異構(gòu)體有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確，且目前沒(méi)有關(guān)于最優(yōu)PPI選擇的共識(shí)[15-16]。

利福平三聯(lián)療法為PPI+阿莫西林+利福平。利福平作為常規(guī)抗結(jié)核藥，考慮到其不良反應(yīng)，并不常選做治療幽門螺桿菌感染。越來(lái)越多的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)含利福平的方案其實(shí)具有良好的幽門螺桿菌感染治療效果[17]。在不做藥敏實(shí)驗(yàn)的前提下，2016年多倫多治療成人幽門螺桿菌感染共識(shí)將其列為唯一的四線治療方案[9]。

1.2.2 四聯(lián)療法 因幽門螺桿菌抗生素耐藥率上升，三聯(lián)療法療效越來(lái)越低，研究人員提出了眾多四聯(lián)療法以期提高治療效果。

經(jīng)典的含鉍劑四聯(lián)療法是使用鉍劑+PPI+甲硝唑+四環(huán)素，避開(kāi)了使用克拉霉素。在低克拉霉素耐藥區(qū)域，這一方案被推薦為二線治療方案；在高克拉霉素耐藥區(qū)域，這一方案被推薦為一線治療方案[11-12]。我國(guó)屬于高克拉霉素耐藥區(qū)域，這一四聯(lián)療法較經(jīng)典的三聯(lián)療法有更好的治療效果，被推薦為一線治療方案[18]。四環(huán)素在我國(guó)不便獲得，且有一定的肝腎不良反應(yīng)；甲硝唑因廣泛用于婦產(chǎn)科疾病，在我國(guó)耐藥率很高，因此也有一些其他含鉍劑的四聯(lián)方案，即鉍劑+PPI 2種抗生素。2種抗生素的選擇包括：①阿莫西林+克拉霉素; ②阿莫西林+左氧氟沙星; ③阿莫西林+呋喃唑酮。青霉素過(guò)敏者可使用：①克拉霉素+左氧氟沙星; ②克拉霉素+呋喃唑酮; ③克拉霉素+甲硝唑; ④四環(huán)素+呋喃唑酮。其中阿莫西林、呋喃唑哃在我國(guó)耐藥率較低，但呋喃唑酮有一定的神經(jīng)炎性不良反應(yīng)，仍需更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)其有效性、安全性[19]。

不含鉍劑的四聯(lián)療法，也稱伴同療法，是使用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑。在鉍劑不便獲得的高克拉霉素耐藥區(qū)域，被推薦為代替含鉍劑四聯(lián)療法的治療方案；在低克拉霉素耐藥區(qū)域，被推薦為二線治療方案。鉍劑在我國(guó)較好獲得，且同時(shí)使用3種抗生素，可能會(huì)帶來(lái)更大的不良反應(yīng)，降低患者依從性，產(chǎn)生更嚴(yán)重的耐藥問(wèn)題，因此伴同療法在我國(guó)指南中推薦度不高，關(guān)于這一方案的研究暫時(shí)較少[18]。

另有2種四聯(lián)療法：序貫療法和混合療法。序貫療法是在療程前半段使用PPI+阿莫西林，后半段使用PPI+甲硝唑+克拉霉素。先使用阿莫西林，后使用克拉霉素和甲硝唑，可在一定程度上降低克拉霉素耐藥率，較伴同療法患者有更好依從性[20]。但在我國(guó)開(kāi)展的多中心臨床實(shí)驗(yàn)顯示，序貫療法與伴同療法療效相似，與經(jīng)典的三聯(lián)療法相比也無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[21-22]。混合療法是較新出現(xiàn)的一種療法，是在療程前半段使用PPI+阿莫西林，后半段使用PPI+阿莫西林+甲硝唑+克拉霉素。已有的研究發(fā)現(xiàn)這一方案較伴同療法、序貫療法有更好的治療效果，且并無(wú)額外不良反應(yīng)，患者依從性也較好[23]。

1.2.3 五聯(lián)療法 Mehmet Sayiner等在2015年提出了五聯(lián)療法做為一線治療方案，使用鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑，療程5 d，療程結(jié)束后PPI以相同劑量再服用4周。五聯(lián)療法療程短，患者有較好依從性，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。該研究的結(jié)果分析顯示五聯(lián)療法有較好治療效果，意向性分析及符合方案集分析分別為93.1%、95.7%。但該研究并未將五聯(lián)療法和其他療法進(jìn)行比較，五聯(lián)療法較其他療法的有效性、安全性暫時(shí)不清。若要將其推薦為一線療法，需要更多臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證明其優(yōu)勢(shì)[24]。

2 佐 劑

幽門螺桿菌感染治療療程延長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用抗生素增加了不良反應(yīng)發(fā)生的幾率，患者依從性降低，治療效果降低。使用佐劑主要出于3個(gè)方面考慮：①提高治療效果；②降低治療中不良反應(yīng)發(fā)生的幾率；③提高患者依從性[25-26]。2010年，第4次Maastricht會(huì)議指出，益生菌及益生元可作為佐劑加入幽門螺桿菌感染治療方案[12]。益生菌是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，定植于腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能夠產(chǎn)生確切的健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡，發(fā)揮有益作用。人體內(nèi)有益細(xì)菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、放線菌、酵母菌等。其中，以乳酸桿菌、酵母菌、雙歧桿菌研究最多。研究發(fā)現(xiàn)將益生菌作為佐劑加入治療方案中可增強(qiáng)幽門螺桿菌感染治療效果，減少不良反應(yīng)發(fā)生的幾率[27-28]。但隨后的一些研究卻發(fā)現(xiàn)，益生菌作為佐劑加入治療方案，并不會(huì)增強(qiáng)治療效果或患者依從性，有時(shí)甚至是治療失敗的重要原因。益生菌本身也是一種細(xì)菌，抗生素對(duì)其也會(huì)產(chǎn)生殺傷作用，就減少了抗生素對(duì)幽門螺桿菌的殺傷作用[25]。益生菌的使用可謂是一把雙刃劍，目前對(duì)益生菌作用機(jī)制仍不明確，在幽門螺桿菌感染處理方案中的作用仍充滿爭(zhēng)議。2016年多倫多治療成人幽門螺桿菌感染共識(shí)并不推薦在治療方案中加入益生菌[9]。

除益生菌還有其他可選擇的佐劑。Zou等[29]發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白可提高幽門螺桿菌感染治療效果，對(duì)不良反應(yīng)有一定緩解作用。Wang等[30]發(fā)現(xiàn)使用依卡倍特鈉可提高幽門螺桿菌感染治療效果，且無(wú)額外不良反應(yīng)。黏膜溶解劑如鏈霉蛋白酶、乙酰半胱氨酸等，也可提高幽門螺桿菌感染治療效果[31]。

3 疫 苗

對(duì)幽門螺桿菌感染，無(wú)論多有效的抗生素治療方案，都無(wú)法防止發(fā)生重新感染。在發(fā)展中國(guó)家，幽門螺桿菌感染率非常高，疫苗可能是最后一個(gè)既可預(yù)防又可治療幽門螺桿菌感染的有利武器[32]。在幽門螺桿菌被發(fā)現(xiàn)伊始，研究人員就使用貓和鼠動(dòng)物模型研究幽門螺桿菌疫苗。目前合成有效疫苗面臨主要問(wèn)題有：①宿主對(duì)幽門螺桿菌免疫反應(yīng)機(jī)制仍不明確。②幽門螺桿菌本身基因多樣性。③最適抗原的選擇，要能產(chǎn)生消除性免疫反應(yīng)。④最佳佐劑的選擇[33-34]。在既往動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)中，研究人員選擇過(guò)滅活幽門螺桿菌細(xì)胞、幽門螺桿菌鞭毛、黏附素、重組尿素酶、沙門氏菌等做為抗原，但均無(wú)較好效果[35-36]。熱休克蛋白、細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)，空泡毒素A(VacA)是潛在的抗原選擇。并非所有幽門螺桿菌菌株都有CagA，VacA，且宿主對(duì)VacA只能產(chǎn)生少量抗體，故這兩者不推薦單獨(dú)作為疫苗抗原。霍亂毒素B亞單位(CT)、不耐熱腸毒素(LT)、氫氧化鋁在研究中被發(fā)現(xiàn)是較好疫苗佐劑[37]。在疫苗的選擇上，更傾向于使用治療性疫苗，避開(kāi)了集中注射疫苗的年齡，且治療性疫苗也有預(yù)防作用[38]。也有研究使用尿素酶B亞單位和熱穩(wěn)定腸毒素B亞單位合成口服疫苗，已在兒童中完成三期臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了這一疫苗臨床有效性、安全性及抗原性[39]。

4 新興療法

使用抗生素是治療幽門螺桿菌感染的主流方式，除此之外，還有新興的光動(dòng)力滅活療法、噬菌體療法、植物療法。

光動(dòng)力滅活療法是在光動(dòng)力腫瘤療法基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)[40-41]。將光敏劑與無(wú)害可見(jiàn)光混合后，激活的三線態(tài)光敏劑分子可與氧分子產(chǎn)生多種有細(xì)胞毒性的活性氧族[42]。幽門螺桿菌可聚集光敏卟啉，但自身缺少可修復(fù)光毒性引起DNA損傷的基因，內(nèi)鏡下低劑量廣譜白光即可誘發(fā)幽門螺桿菌細(xì)胞膜損傷甚至直接將其殺死[43-44]。體外實(shí)驗(yàn)中使用光敏劑二氫卟吩e6與紅光即可有效滅活幽門螺旋桿菌[45]。

噬菌體療法包括使用溶解性噬菌體[46]。目前關(guān)于幽門螺桿菌噬菌體的報(bào)道較少，但這是一個(gè)正在發(fā)展的領(lǐng)域，使用全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一些幽門螺桿菌噬菌體[47-49]，但目前未知其自然生命周期和具體工作機(jī)制。另一種是使用噬菌體裂解酶，這類酶可破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，但需要對(duì)這類酶進(jìn)行加工以助其穿過(guò)革蘭陰性菌外膜發(fā)揮作用[50]。

植物療法是使用植物根、莖、葉、花、種子或萃取物進(jìn)行治療，早有記載人類使用金盞花治療現(xiàn)在已知與幽門螺桿菌感染有關(guān)的疾病。植物療法不良反應(yīng)較使用抗生素小，但使用植物治療多是由經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)向的民族醫(yī)學(xué)[51]，其有效性、安全性有待證實(shí)。大部分體外實(shí)驗(yàn)顯示植物治療幽門螺桿菌感染有效，但動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻不盡如人意。可能與植物成分無(wú)法耐受胃內(nèi)酸性環(huán)境、無(wú)法穿過(guò)黏液層、劑量少有關(guān)[52]。最常研究的成分是類黃酮，其可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)[53]、尿素酶生成[54]、空泡形成及抑制VacA誘導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路。白藜蘆醇[55]、姜黃素[56]等，也有一定抑制尿素酶生成的功能。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前治療幽門螺桿菌感染最嚴(yán)峻的問(wèn)題是抗生素耐藥。幽門螺桿菌耐藥有明顯地域差異性，應(yīng)當(dāng)根據(jù)各地不同耐藥情況制定最適合本區(qū)域人群的治療方案。除此之外，判定幽門螺桿菌感染需要治療的類型是臨床工作中的難點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染可提高人體對(duì)過(guò)敏性疾病的耐受性，反復(fù)治療幽門螺桿菌感染可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病率上升。區(qū)分和應(yīng)對(duì)幽門螺桿菌感染再燃和重新感染；推進(jìn)疫苗研發(fā)；這些都是未來(lái)需要研究和解決的問(wèn)題。

[1] Mégraud F. A humble bacterium sweeps this year’s Nobel Prize[J]. Cell, 2005, 123(6): 975-976.

[2] Salama N, Guillemin K, McDaniel TK,etal. A whole-genome micro-array reveals genetic diversity among Helicobacter pylori strains[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(26): 14668-14673.

[3] European Helicobacter Pylori Study Group. Current european concepts in the management of Helicobacter pylori infection[J]. Gut, 1997, 41(1): 8-13.

[4] Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C,etal. Current european concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report[J]. Gut, 2007, 56(6): 772-781.

[5] Metanat HA, Valizadeh SM, Fakheri H,etal. Comparison between 10- and 14-day hybrid regimens for Helicobacter pylori eradication: a randomized clinical trial[J]. Helicobacter, 2015, 20(4): 299-304.

[6] Calvet X, Gené E, López T,etal. What is the optimal length of proton pump inhibitor-based triple therapies for H. pylori? A cost-effectiveness analysis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2001, 15(7): 1067-1076.

[7] Liou JM, Chen CC, Lee YC,etal. Taiwan Gastrointestinal Disease and HelicobacterConsortium. Systematic review with meta-analysis: 10- or 14-day sequential therapy vs. 14-day triple therapy in the first line treatment of Helicobacter pylori infection[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(4): 470-481.

[8] Yuan Y, Ford AC, Khan KJ,etal. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 12(12):CD008337.

[9] Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV,etal. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults[J]. Gastroenterology, 2016, 151(1): 51-69.

[10] Hu Y, Zhang M, Lu B,etal. Helicobacter pylori and antibiotic resistance, a continuing and intractable problem[J]. Helicobacter, 2016, 21(5): 349-363.

[11] Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy[J]. Helicobacter, 2007, 12(4): 275-278.

[12] Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA,etal. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61(5): 646-664.

[13] Zhao F, Wang J, Yang Y,etal. Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis[J]. Helicobacter, 2008, 13(6): 532-541.

[14] McLellan RA, Drobitch RK, Monshouwer M,etal. Fluoroquinolone antibiotics inhibit cytochrome P450-mediated microsomal drug metabolism in rat and human[J]. Drug Metab Dispos, 1996, 24(10): 1134-1138.

[15] Nagaraja V, Eslick GD. Evidence-based assessment of proton-pump inhibitors in Helicobacter pylori eradication: a systematic review[J]. World J of Gastroenterol, 2014, 20(40): 14527-14536.

[16] Adachi K, Katsube T, Kawamura A,etal. CYP2C19 genotype status and intragastric PH during dosing with lansoprazole or rabeprazole[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2000, 14(10): 1259-1266.

[17] Liu X, Wang H, Lv Z,etal. Rescue therapy with a proton pump inhibitor plus amoxicillin and rifabutin for Helicobacter pylori infection: a systematic review and meta-analysis[J]. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 1-11.

[18] 劉文忠, 謝 勇, 成 虹,等. 第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 51(10): 832-837.

[19] Gu LY, Lin WW, Lu H,etal. Quadruple therapy with medications containing either rufloxacin or furazolidone as a rescue regimen in the treatment of Helicobacter pylori-infected dyspepsia patients: a randomized pilot study[J]. Helicobacter, 2011, 16(4): 284-288.

[20] Losurdo G, Leandro G, Principi M,etal. Sequential vs. prolonged 14-day triple therapy for Helicobacter pylori eradication: the meta-analysis may be influenced by ‘geographical weighting’[J]. Int J Clin Pract, 2015, 69(10): 1112-1120.

[21] Dolapcioglu C, Koc-Yesiltoprak A, Ahishali E,etal. Sequential therapy versus standard triple therapy in Helicobacter pylori eradication in a high clarithromycin resistance setting[J]. Int J Clin Exp Med, 2014, 7(8): 2324-2328.

[22] Gao XZ, Qiao XL, Song WC,etal. Standard triple, bismuth pectin quadruple and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication[J].World J Gastroenterol, 2010, 16(34): 4357-4362.

[23] Hsu PI, Lin PC, Graham DY. Hybrid therapy for Helicobacter pylori infection: A systemic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(45): 12954-12962.

[24] Dolapcioglu C, Sayiner M, Akkus EE,etal. First-line bismuth-containing five-day concomitant quintuple therapy for Helicobacter pylori eradication[J]. Helicobacter, 2016, 21(2): 100-105.

[25] Zhang MM, Qian W, Qin YY,etal. Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(14): 4345-4357.

[26] Wolvers D, Antoine JM, Myllyluoma E,etal. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of infections by probiotics[J]. J Nutr, 2010, 140(3): 698S-712S.

[27] Hsieh PS, Tsai YC, Chen YC,etal. Eradication of Helicobacter pylori infection by the probiotic strains lactobacillus johnsonii MH-68 and L.salivarius ssp.salicinius AP-32[J]. Helicobacter, 2012, 17(6): 466-477.

[28] Zhu R, Chen K, Zheng YY,etal. Meta-analysis of the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(47): 18013-18021.

[29] Zou J, Dong J, Yu XF. Meta-analysis: the effect of supplementation with lactoferrin on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy[J]. Helicobacter, 2009, 14(2): 119-127.

[30] Wang Y, Wang B, Lv ZF,etal. Efficacy and safety of ecabet sodium as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta-analysis[J]. Helicobacter, 2014, 19(5): 372-381.

[31] Yoon H, Lee DH. Mucolytics as adjuvant agent to improve Helicobacter pylori eradication rate: still long and winding road to positive results[J]. Gut Liver, 2015, 9(3): 257-258.

[32] Kanizaj TF, Kunac N. Helicobacter pylori: future perspectives in therapy reflecting three decades of experience[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(3): 699-705.

[33] Talebi Bezmin Abadi A. Vaccine against Helicobacter pylori: inevitable approach[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(11): 3150-3157.

[34] Müller A, Solnick JV. Inflammation, Immunity, and Vaccine development for Helicobacter pylori[J]. Helicobacter, 2011, 16(1): 26-32.

[35] Liu KY, Shi Y, Luo P,etal. Therapeutic efficacy of oral immunization with attenuated Salmonella typhimurium expressing Helicobacter pylori CagA, VacA and UreB fusion proteins in mice model[J]. Vaccine, 2011, 29(38): 6679-6685.

[36] Tang RX, Luo DJ, Sun AH,etal. Diversity of H.pylori isolates in expression of antigens and induction of antibodies[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(30): 4816-4822.

[37] Kabir S. The current status of Helicobacter pylori vaccines: a review[J]. Helicobacter, 2007, 12(2): 89-102.

[38] Sutton P, Chionh YT. Why can’t we make an effective vaccine against Helicobacter pylori? [J], Helicobacter, 2013, 12(4): 433-441.

[39] Zeng M, Mao XH, Li JX,etal. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2015, 386(10002): 1457-1464.

[40] Wainwright M. Photodynamic antimicrobial chemotherapy (PACT)[J]. J Antimicrob Chemother, 1998, 42(1): 13-28.

[41] Moon YH, Kwon SM, Kim HJ,etal. Efficient preparation of highly pure chlorin e6 and its photodynamic anti-cancer activity in a rat tumor model[J]. Oncol Rep, 2009, 22(5): 1085-1091.

[42] Hamblin MR, Hasan T. Photodynamic therapy: a new antimicrobial approach to infectious disease? [J] Photochem Photobiol Sci, 2004, 3(5): 436-450.

[43] Hamblin MR, Viveiros J, Yang C,etal. Helicobacter pylori accumulates photoactive porphyrins and is killed by visible light[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(7): 2822-2827.

[44] Choi SS, Lee HK, Chae HS. In vitro photodynamic antimicrobial activity of methylene blue and endoscopic white light against Helicobacter pylori 26695[J]. J Photochem Photobiol B, 2010, 101(3): 206-209.

[45] Simon C, Mohrbacher C, Hüttenberger D,etal. In vitro studies of different irradiation conditions for Photodynamic inactivation of Helicobacter pylori[J]. J Photochem Photobiol B, 2014, 141: 113-118.

[46] Hanlon GW. Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections[J]. Int J Antimicrob Agents, 2007, 30(2): 118-128.

[47] Lehours P, Vale FF, Bjursell MK,etal. Genome sequencing reveals a phage in Helicobacter pylori[J]. MBio, 2011, 2(6): e00239-11.

[48] Luo CH, Chiou PY, Yang CY,etal. Genome, integration, and transduction of a novel temperate phage of Helicobacter pylori[J]. J Virol, 2012, 86(16): 8781-8792.

[49] Uchiyama J, Takeuchi H, Kato S,etal. Complete genome sequences of two Helicobacter pylori bacteriophages isolated from Japanese patients[J]. J Virol, 2012, 86(20): 11400-11401.

[50] Lukacik P, Barnard TJ, Keller PW,etal. Structural engineering of a phage lysin that targets Gram-negative pathogens[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(25): 9857-9862.

[51] Middleton E Jr, Kandaswami C, Theoharides TC. The Effects of plant flavonoids on Mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer[J]. Pharmacol Rev, 2000, 52(4): 673-751.

[52] Vale FF, Oleastro M. Overview of the phytomedicine approaches against Helicobacter pylori[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(19): 5594-5609.

[53] Pastene E, Speisky H, García A,etal. In Vitro and in Vivo Effects of Apple Peel Polyphenols against Helicobacter pylori[J].J Agric Food Chem, 2010, 58(12): 7172-7179.

[54] Asha MK, Debraj D, Prashanth D,etal. In vitro anti-Helicobacter pylori activity of a flavonoid rich extract of Glycyrrhiza glabra and its probable mechanisms of action[J]. J Ethnopharmacol, 2013, 145(2): 581-586.

[55] Martini S, Bonechi C, Rossi C,etal. Increased Susceptibility to Resveratrol of Helicobacter pylori Strains Isolated from Patients with Gastric Carcinoma[J].J Nat Prod, 2011, 74(10): 2257-2260.

[56] Sintara K, Thong-Ngam D, Patumraj S,etal. Curcumin suppresses gastric NF-κB activation and macromolecular leakage in Helicobacter pylori-infected rats[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(32): 4039-4046.

(本文編輯:劉玉巧)

210011南京, 南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)消化醫(yī)學(xué)中心

季國(guó)忠,E-mail:jgzzl@163.com

楊辛怡,季國(guó)忠.幽門螺桿菌感染的治療方案[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2017,19(3): 280-284.

R57

A

1672-271X(2017)03-0280-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.03.015

2017-02-17;

2017-04-21)