缺血性腦血管病患者血清RBP水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性研究

徐東升， 王引明， 殷曉菁， 胡玲玲， 孔 亮

缺血性腦血管病患者血清RBP水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性研究

徐東升， 王引明， 殷曉菁， 胡玲玲， 孔 亮

目的 探討缺血性腦血管病(ICD)患者頸動脈粥樣硬化性斑塊與視黃醇結合蛋白(RBP)含量的關系。方法 選取121例ICD患者和95例正常對照者，檢測血清RBP水平；同時檢測ICD組、對照組患者血清UA和血漿DD、FIB水平。對于ICD患者結合其頸動脈超聲檢查結果，又分為無斑塊組(57例)、頸動脈穩定斑塊組(32例)、頸動脈不穩定斑塊組(32例)；測定并比較各組血清RBP水平。結果 ICD組血清RBP水平顯著高于正常對照組(P<0.05)；在ICD患者中，頸動脈穩定斑塊組、不穩定斑塊組血清RBP水平較無斑塊組有明顯升高(均P<0.05)；另外頸動脈不穩定斑塊組血清RBP水平顯著要高于穩定斑塊組(P<0.05)。線性相關分析表明RBP水平與UA、DD、FIB水平無相關性(r=0.149、0.056、0.065,均P>0.05)；Logistic回歸分析結果顯示：RBP是發生頸動脈粥樣斑塊的一個危險因素(OR=2.318，95%CI0.007～0.721)。結論 血清RBP可能與動脈粥樣硬化發生、發展密切相關，并且可能與ICD患者動脈粥樣硬化斑塊的穩定性密切相關。

缺血性腦血管??； 頸動脈斑塊； 視黃醇結合蛋白

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICD)指供應腦的頸動脈和(或)椎基底動脈等血管發生狹窄或者閉塞，使腦暫時或持續供血不足，導致的顱內腦實質發生缺血性損傷或壞死的總稱[1]，包括短暫性腦缺血(transcient ischemic attacks，TIA)、急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)等疾病。ICD是我國中老年人群的最為常見腦血管疾病之一，它有起病較急、死亡率與致殘率較高、易再發以及發病年輕化等特點[2]。而動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是ICD的十分重要的病理基礎之一[3，4]。視黃醇結合蛋白(retinolbinding protein,RBP)是肝臟細胞產生并分泌的一種起轉運作用的生物活性的蛋白，具有結合、轉運體內視黃醇及其衍生物等功能。有學者研究發現，RBP具有參與胰島素抵抗、導致脂質與尿酸代謝紊亂、促進炎癥反應等作用[5]。它參與了AS的發生、發展，可能導致動脈內粥樣斑塊發生破裂[6]，導致最終發生ICD。

本研究對ICD患者行頸動脈彩色超聲學檢查，同時檢測其血漿RBP的水平，并以此探討血漿RBP水平是否能成為預測ICD患者頸動脈內不穩定性斑塊的可靠血液標志物，為今后ICD的防治工作提供有價值的參考依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月-2016年7月在本院住院治療的ICD患者121例，包括ACI96例，TIA25例，共含男性65例，女性56例；年齡為36～92歲，平均為(66.47±11.87)歲；所有ICD病例都符合全國第四屆腦血管病學術會議上制定的腦梗死或TIA的診斷標準[7]，即予頭部MRI或者CT檢查后確診。腦梗死病例納入標準：發病3 d內入院；有詳細的病史資料。排除標準：腦出血、顱內腫瘤、腦栓塞、血管炎等自身免疫性疾病所致腦梗死、多發性硬化等。TIA病例納入標準：有詳細的病史資料。排除標準：排除腦梗死、腦出血、癲癇、顱內腫瘤、腦膿腫等。對照組95例，為本院同期體檢的患者，含男性48例，女性47例；年齡為40～90歲，平均為(67.72±11.67)歲。所有標本的采集均經過患者或其家屬知情并同意。

1.2 研究方法

1.2.1 頸動脈彩色超聲學檢測 入選患者都接受頸動脈彩色超聲學檢查，使用荷蘭飛利浦公司產的HD11型彩色超聲顯像儀，探頭頻率7.5 Hz。測定雙側頸動脈內-中膜的厚度(IMT)，IMT的定義：管腔內膜交界面至管腔中膜、外膜交界面間的垂直距離，如果IMT<1.0 mm時為正常；若1.0 mm≤IMT<1.5 mm 時，定義是內膜增厚；而局部隆起、增厚并向動脈管腔內形成突起，且IMT≥1.5 mm稱之為內膜斑塊形成[8]。依據斑塊的大小、所在的位置、斑塊形態與回聲特點等[9]，將動脈斑塊分為:均質、強回聲或伴有聲影、鈣化型的硬斑塊；均質、等回聲、纖維型的斑塊；均質、低回聲、脂質型的軟斑塊；不均質回聲、潰瘍型的斑塊，稱為混合斑塊。如果斑塊回聲不均，則說明內部含有兩種以上并且回聲強度不同之斑塊，則稱混合斑塊。鈣化型硬斑塊、纖維型斑塊等都屬于穩定斑塊；混合斑塊、軟斑塊等屬于不穩定斑塊[10]。

1.2.2 實驗室檢查 所有入組患者在入院次日晨起禁食，空腹狀態抽取肘靜脈血6 ml，使用日本產的日立7600牌全自動生化分析儀，予免疫透射比濁法，檢測受試患者的血清RBP含量；予酶比色法測定血清UA。另外，使用日本產的sysmexCA8000牌血凝儀，予CLAUSS凝固法檢測患者血漿FIB及DD含量。試劑購自上海的北加生化試劑有限公司，操作流程嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1 一般資料比較 兩組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等方面比較，均無顯著性差異(均P>0.05)，兩組樣本具有可比性。對照組相比較，ICD組的血清UA以及血漿DD、FIB有明顯增高，具有顯著性差異(均P<0.05) (見表1)。

2.2 ICD組與對照組血清RBP水平比較 ICD組的血清RBP水平(56.11±14.01)mg/L，要顯著高于對照組血清RBP水平(30.91±3.86)mg/L，差異具有顯著統計學意義(t=73.455，P<0.05)。

2.3 ICD各組之間血清RBP水平比較 不穩定斑塊組(32例)血清RBP水平要高于無斑塊組(57例)血清RBP水平、穩定斑塊組(32例)血清RBP水平，而穩定斑塊組血清RBP水平則要高于無斑塊組的血清RBP水平，差異均具有顯著統計學意義(F=48.759，均P<0.05)。無斑塊組、穩定斑塊組、不穩定斑塊組等血清RBP水平分別為(48.50±10.46)mg/L、(54.60±5.53)mg/L和(71.19±13.69)mg/L。

2.4 ICD組患者RBP與UA、DD、FIB之間的直線相關性分析 應用直線相關分析方法，顯示出ICD組患者的RBP水平與UA、DD、FIB等之間并無明顯的相關性(r=0.149、0.056、0.065，均P>0.05)。

2.5 血清RBP水平和發生頸動脈粥樣斑塊的關系 以是否存在ICD與頸動脈粥樣斑塊為因變量，血清RBP水平、年齡等作為自變量，采用Logistic回歸分析，顯示血清RBP與發生頸動脈粥樣斑塊關系密切，它是發生頸動脈粥樣斑塊的危險因素之一(OR=2.318，95%CI0.007～0.721)。

表1 ICD組與對照組一般臨床資料比較

與對照組比較*P<0.05

3 討 論

ICD是在多因素共同作用下的一種常見的腦血管疾病。AS又是ICD最重要的病因之一，也是ICD發生、發展的極其重要的發病機制之一[11,12]。眾所周知，AS是一個非常復雜、漫長的病理過程，是動脈內皮細胞受到各種有害物質損害后，誘導機體產生多種血管活性物質，導致受損動脈發生慢性血管炎癥反應[13]。AS最早期改變標志是血管內皮細胞受損，隨后釋放出大量的炎癥介質，致使血管發生明顯、持久的炎癥反應，最終形成粥樣斑塊[14]。而雙側頸動脈是AS最易發生部位之一，頸動脈粥樣硬化實際上為AS的局部表現之一，它與ICD發生關系密切[15]。若上述有害因素持續存在，可使動脈IMT厚度發生持續增加，使內膜不斷發生損傷，導致動脈斑塊形成，并突入到動脈管腔。當動脈斑塊將逐漸增大，如發生在頸動脈時，頸動脈可出現狹窄，其動脈遠端供血區域呈現低灌注狀態，導致分水嶺梗死形成[16]。若動脈病變持續進展，較易發生管腔阻塞；或出現斑塊破裂，若斑塊發生脫落，可栓塞于遠端動脈；斑塊表面發生破裂，可形成血栓，若發生一過性的阻塞，可發生TIA；嚴重時發生動脈急性、持續性阻塞，導致ACI。此外，高血壓、糖尿病、高脂血癥等均是發生ICD重要的危險因素[17]，它們也是頸動脈粥樣硬化發生的重要因素[18]。

與傳統檢查相比，頸動脈彩色超聲檢查具有無創、簡便等優點，還有很強的直觀性，能很好地顯示頸部血管走行、血流的充盈、血管狹窄部位以及狹窄程度，能夠及時發現頸部血管穩定及不穩定性斑塊，對ICD的輔助診斷具有重要的臨床意義[19]。

經研究發現，RBP水平升高可能與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關。Mohapatra等學者認為，RBP是動脈粥樣斑塊發生的一個獨立危險因素。RBP可通過以下機制來誘導動脈粥樣硬化發生、發展:(1)促進胰島素抵抗。有研究發現，胰島素抵抗者的RBP水平明顯升高，而檢測葡萄糖轉運子4(Glut4)水平的卻有不同程度的降低，推測RBP可誘導Glut4水平發生下降，致使葡萄糖轉運發生障礙，或激活MAPK信號通路，導致胰島素發生抵抗，導致動脈平滑肌出現增殖[20]。(2)加重脂質代謝紊亂。有研究表明RBP參與甘油三酯、極低密度脂蛋白(VLDL)等代謝紊亂，間接促進胰島素抵抗。(3)參與炎癥反應。有研究發現，如果體內RBP發生升高，可使機體發生氧化應激反應，生成大量炎性因子，加速動脈硬化的發生、發展[5]。(4)加重尿酸代謝障礙。如果血清RBP水平不斷升高，使血尿酸生成顯著增加，導致血管內皮細胞功能發生紊亂，促進動脈發生硬化，當累及頸動脈時，可使其發生IMT增厚，不斷促進病變動脈硬化發生、發展。因此，血清RBP和頸動脈硬化有緊密聯系，可作為頸動脈患者發生ICD等并發癥的預測指標之一。

仔細觀察本實驗結果，可以發現，與對照組相比，ICD患者組血清的RBP水平有明顯升高，并且差異有顯著的統計學意義(P<0.05)，推測血清RBP水平可能是預測ICD的一個有價值的生化指標。此外，相比于頸動脈無斑塊組，頸動脈穩定斑塊組、頸動脈不穩定斑塊組的血清RBP水平均有明顯升高，尤以頸動脈不穩定斑塊組升高最為明顯，差異也具有顯著的統計學意義(P<0.05),可以推測血液循環中RBP含量水平與雙側頸動脈、顱內動脈粥樣硬化的發生、發展以及動脈斑塊形成、破裂有關，而且能在一定程度上反映動脈局部發生病變的嚴重程度。還發現RBP水平和UA、DD、FIB等無相關性，并觀察Logistic回歸分析的結果，推測RBP有可能是ICD發生頸動脈粥樣斑塊的一個獨立危險因素。故根據本文的研究結果分析，血漿RBP水平極有可能是一個預測頸動脈不穩定斑塊的有用生物學指標。

本研究也存在一些不足之處:首先，動脈內膜增厚組樣本量太??；其次，本實驗是采用頸動脈彩色超聲檢查對所有病例組進行了分型，而由于操作者的主觀性強，可能導致測量誤差。這樣就給我們對所有病例組的分型帶來了一定的干擾。因此血漿RBP和腦梗死以及頸動脈斑塊的穩定性之間的關系，還需要進一步深入研究，從而為腦梗死的預防和治療工作提供更全面、準確的實驗理論依據。

總之，RBP很有可能參與了ICD和頸動脈硬化的發生和發展，而且在一定程度上能反映ICD患者的頸動脈發生粥樣硬化的程度。結合本研究結果來分析，血清RBP很可能是一個預測頸動脈不穩定斑塊的有意義的生物學指標，可以用來協助判斷頸動脈斑塊的穩定性，便于早期能發現頸動脈內不穩定且易破裂的斑塊，同時采取強有力、有效的臨床干預措施，進而能明顯降低ICD的發生率，為ICD的防治工作帶來新的希望。

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Relationship of serum levels of RBP with carotid atherosclerotic plaque in ischemic cerebrovascular disease

XUDongsheng,WANGYinming,YINXiaojing,etal.

(DepartmentofNeurology,theThirdAffiliatedHospitalofNantongUniversity,theThirdPeople’sHospitalofWuxiCity,Wuxi214041,China)

Objective To discuss the relationship of serum levels of retinol-binding protein (RBP) with carotid atherosclerotic plaque in ischemic cerebrovascular disease (ICD).Methods The levels of the serum RBP,acid (UA)and the levels of plasma D-dimer(D-D),fibrinogen (FIB) were detected in 121 patients with ischemic cerebrovascular disease and 95 normal controls at the some time.Patients with ICD were divided into no plaque group (57 cases),stable plaque group (32 cases),unstable plaque group (32 cases) according to their carotid artery sonography.The serum levels of RBP were determined and compared among different groups.Results Serum levels of RBP in patients with ICD were significantly increased than those of normal control subjects (P<0.05).Among patients with ICD,the serum levels of RBP in stable plaque group and unstable plaque group were significantly increased compared with no plaque group (allP<0.05),and Among patients with ICD,the serum levels of RBP in unstable plaque group were significantly increased compared with in stable plaque group (P<0.05).Linear correlation analysis showed that serum levels of RBP was not correlated with those of UA,D-D and FIB (r= 0.149,0.056,0.065,allP>0.05).Logistic regression shows that RBP are the risk factors of recurrence of carotid atherosclerotic plaque (OR=2.318,95%CI 0.007-0.721).Conclusions Serum RBP may be closely related to the occurrence and development of atherosclerosis.It could be associated with stability of atherosclerotic Plaques in patients with ICD.

Ischemic cerebrovascular disease; Carotid artery plaque; Retinol-binding protein

2016-10-13；

2016-11-29

(南通大學附屬第三醫院，無錫市第三人民醫院神經內科，江蘇 無錫 214041)

徐東升，E-mail：2115505905@qq.com

1003-2754(2017)02-0115-04

R743.3

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