血清胱抑素C對老年人腦萎縮的預測價值

于詩嘉， 于明軍， 馮 娟

血清胱抑素C對老年人腦萎縮的預測價值

于詩嘉1， 于明軍2， 馮 娟1

目的 研究血清胱抑素C(CysC)與老年人腦萎縮疾病的關系，探討血清CysC對疾病的預測價值。方法 收集114例腦萎縮組與127例非腦萎縮組患者的臨床、實驗室及影像學資料，比較兩組間各因素差異，Logistic回歸分析獨立危險因素。通過頭部CT檢查對腦萎縮組進行評估，分析血清Cys與腦萎縮嚴重程度的相關性。繪制血清CysC對老年人腦萎縮患病的ROC預測曲線。結果 血清CysC是老年人腦萎縮的獨立危險因素(P<0.05，OR值0.030，95%CI0.007～0.124)。ROC曲線下面積為0.699(95%CI0.634～0.765)，最佳診斷界值為1.09 mmol/L。血清CysC與老年人腦萎縮嚴重程度呈正相關(r1=0.229，P1<0.05；r2=0.223,P2<0.05)。結論 血清CysC與老年人腦萎縮發生和發展存在相關性，并存在一定預測價值。

血清胱抑素C； 老年人腦萎縮； 頭部CT

老年人腦萎縮是隨年齡增長出現,同時累及灰質與白質的病變，常見于60歲以后。有研究表明本病可能與繼發于慢性輕度腦缺血而產生的腦神經細胞數量和體積減少有關[1]。血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)是腎功能不全的生物標志物之一，能夠提示早期腎功能異常[2]。近來有研究發現腎功能障礙與腦萎縮存在一定相關性[3]。目前針對血清胱抑素C與老年人腦萎縮之間關系的研究較少。本研究通過對241例入選對象的回顧性研究，分析血清胱抑素C與老年人腦萎縮疾病發生與發展的關系，以及其對疾病的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2015年1月-2016年8月于我院神經內科住院的患有腦萎縮的老年患者114例作為腦萎縮組。其中男性63例(55.3%)，女性51例(44.7%)，年齡61～75歲，平均(70.94±3.41)歲。收集同期住院的未患有腦萎縮的老年患者127例作為非腦萎縮組。其中男性69例(54.3%)，女性58例(45.7%)，年齡56～76歲，平均(68.48±3.27)歲。排除標準：(1)急性腦梗死、腦出血或腦積水；(2)合并急性冠脈綜合征、肝腎功能不全、全身感染或惡性疾病、獲得性代謝疾病或精神情感障礙；(3)近半年有特殊治療史(外科手術、放化療、生物制劑治療)或外傷中毒史。所有研究對象均征得本人及家屬同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過采集病史，收集腦萎縮組與非腦萎縮組患者的基本信息，包括年齡、性別、現病史、既往史、吸煙飲酒史、家族史等相關信息。入院時測量患者血壓。

1.2.2 實驗室指標 所有入選患者均于入院次日清晨空腹采血，使用日本OlympusAU5400型全自動生化分析儀，化驗肌酐、纖維蛋白原、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、ApoA1、ApoB、糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用顆粒增強透射免疫比濁法檢測血清CysC。室溫下3 h內檢測完畢，所有患者血脂檢測前未服用降脂藥物。

1.2.3 老年人腦萎縮的診斷、測量與評估 應用Philips Mx8000 IDT16型CT掃描儀，對入選患者進行頭部影像學檢查。依據Sato等[4]關于老年人腦萎縮的診斷標準，由兩位臨床未知情的放射線?？漆t師共同閱片判斷，并分別利用線性測量法與視覺評級法對腦萎縮組進行評估。線性測量法指測量額角指數，即兩額角間最大寬度與同一水平顱內最大橫徑比值[4]。腦萎縮程度越重，對應額角指數越大。依據視覺評級法對經基底節層面及皮質腦萎縮情況進行評估，將腦萎縮組分為輕度和重度[5]。

2 結 果

2.1 腦萎縮組與非腦萎縮組基本情況比較 腦萎縮組與非腦萎縮組比較，年齡、性別、吸煙飲酒、血脂、血壓以及患高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦梗死、腦白質疏松疾病等情況匹配，無統計學差異(P>0.05)。腦萎縮組血清CysC與HbA1c明顯高于非腦萎縮組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

2.2 老年人腦萎縮的獨立危險因素分析 以單因素分析中有顯著差異的因素：血清CysC及HbA1c為自變量，入組老年人是否患有腦萎縮為因變量，行Logistic回歸分析，得出血清CysC和HbA1c是老年人患腦萎縮的獨立危險因素(見表2)。

2.3 血清CysC對老年人腦萎縮的預測價值 繪制血清CysC預測老年人腦萎縮的ROC曲線，曲線下面積為0.699(95%CI0.634～0.765)，認為血清CysC對老年人腦萎縮存在診斷價值。最佳診斷界值為1.0950 mmol/L，敏感度為62.3%，特異度為71.7%。

2.4 血清CysC與老年人腦萎縮嚴重程度相關性 經Pearson相關分析，血清CysC與額角指數呈正相關(r=0.229，P<0.05)。經Spearman等級相關分析，血清CysC與視覺評級結果呈正相關(r=0.223,P<0.05)。隨著老年人腦萎縮程度加重，血清CysC水平逐漸升高。

表1 腦萎縮組與非腦萎縮組患者基本情況比較

腦萎縮組與非腦萎縮組間比較*P<0.05

表2 老年人腦萎縮危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

老年人腦萎縮表現為腦實質容積或有功能的神經元減少，腦脊液增多。頭部CT可見雙側側腦室輕到中度的對稱性擴大，同時有腦溝、腦裂增寬等皮質萎縮表現，常以額葉和鐮旁更明顯，腦室擴張以前角與下角明顯。老年人腦萎縮和腔隙性腦梗死、腦白質疏松均與潛在的腦小血管病變有關，在伴有卒中和心血管等疾病危險因素的患者中尤為常見，特別是高血壓患者[1]。這可能與長期腦灌注不足，導致腦細胞慢性缺血缺氧有關[6]。

哺乳動物體內腦和腎均屬低阻力的末梢器官，需要大量血流供應。然而隨著年齡的增長，大血管壁逐漸增厚且彈性下降，微血管阻力增加，末梢器官血供減少，易產生小血管損傷[7]。由于繼發小血管病變的腎功能不全可能與腦損傷同時或更早被發現，腎功能障礙可能意味著出現亞臨床腦萎縮的風險增加[8]。CysC作為可逆性半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一，本身是一種人體內大量分泌的低分子量蛋白質。它由失去活力的或損傷的細胞產生，并被認為能夠調節蛋白酶活性[9]。老年患者血清CysC改變較血肌酐敏感，且受肌肉質量影響小，早期即可發現腎功異常。最新研究表明，輕度腎功能不全是除高血壓之外，腦小血管病的另一個獨立危險因素[10]。有學者研究證實，血清CysC升高與患亞臨床腦梗死和腦白質疏松疾病有關[8，11]。Yaff等人通過7 y隨訪發現，未患癡呆的老年人如體內CysC水平較高，則更易發生認知障礙[12]。

本研究發現，CysC與老年人腦萎縮發生及發展存在一定的關系，并發現CysC對該病的診斷價值。有基礎研究表明，CysC可能通過對內質網(ER)的作用，影響老年人腦實質細胞的體積和數量。胞內內質網(ER)是具有蛋白質折疊、維持細胞內Ca2+水平、合成脂質和固醇類、調節細胞內穩態等重要功能的網狀膜結構[13,14]。根據ER應激假說，腦缺血、病毒感染及其他慢性神經變性疾病能夠引發ER應激和活化的未折疊蛋白(UPR)表達，從而使得細胞內鈣離子水平異常、固醇類合成障礙，細胞內環境失衡，進而導致細胞功能缺失及數量減少[15,16]。

綜上所示，CysC是老年人腦萎縮的獨立危險因。隨著疾病的進展，CysC水平增高。通過診斷試驗證實，CysC對老年人腦萎縮具有預測價值。關于HbA1c與老年人腦萎縮的關系尚需進一步研究。

本研究入選及排除標準嚴格，樣本采集與檢驗過程標準規范，檢驗及影像學檢查儀器精密、誤差小，研究結果客觀。本研究仍存在不足之處，經篩選后入組患者數量有限，均來自同一所醫院，可能存在數偏倚。頭部CT檢查結果僅能粗略評估腦萎縮程度。若使用磁共振檢查腦容積計算相關程序，結果將更加精準，但磁共振檢查要求患者體內無金屬植入物且能夠配合檢查，且計算程序復雜，臨床工作中患者依從性差，實施難度較大，故研究暫未采用。

[1]Wardlaw JM,Smith EE,Biessels GJ,et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J].Lancet Neurol,2013,12:822-838.

[2]Madero M,Sarnak MJ.Association of cystatin C with adverse outcomes[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2009,18:258-263.

[3]Yakushiji Y,Nanri Y,Hirotsu T,et al.Marked cerebral atrophy is correlated with kidney dysfunction in non-disabled adults[J].Hypertens Res,2010,33:1232-1237.

[4]Sato S,Delcourt C,Heeley E，et al.Significance of cerebral small-vessel disease in acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2016,47(3):701-707.

[5]Farrell C,Chappell F,Armitage PA,et al.Development and initial testing of normal reference MR images for the brain at ages 65-70 and 75-80 years[J].Eur Radiol,2009,19:177-183.

[6]Pantoni L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J].Lancet Neurol,2010,9:689-701.

[7]Mitchell GF.Effects of central arterial aging on the structure and function of the peripheral vasculature:implications for end-organ damage[J].J Appl Physiol,2008,105:1652-1660.

[8]Wada M,Nagasawa H,Kawanami T,et al.Cystatin C as an index of cerebral small vessel disease:results of a cross-sectional study in community based Japanese elderly[J].Eur J Neurol,2010,17:383-390.

[9]Mussap M,Plebani M.Biochemistry and clinical role of human cystatin C[J].Crit Rev Clin Lab Sci,2014,41(5～6):467-550.

[10]Takahashi W,Tsukamoto Y,Takizawa S,et al.Relationship between chronic kidney disease and white matter hyper-intensities on magnetic resonance imaging[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,21(1):18-23.

[11]Seliger SL,Longstreth WT,Katz R,et al.Cystatin C and subclinical brain infarction[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3721-3727.

[12]Yaffe K,Lindquist K,Shlipak MG,et al.Cystatin C as a marker of cognitive function in elders:findings from the health ABC study[J].Ann Neurol,2008,63:798-802.

[13]Ron D,Walter P.Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2007,8(7):519-529.

[14]Kim I,Xu W,Reed JC.Cell death and endoplasmic reticulum stress:disease relevance and therapeutic opportunities[J].Nat Rev Drug Discov,2008,7(12):1013-1030.

[15]Hoozemans JJ,van Haastert ES,Nijholt DAT,et al.The unfolded protein response is activated in pretangle neurons in Alzheimer’s disease hippocampus[J].Am J Pathol,2009,174(4):1241-1251.

[16]Zeng Q,Lin K,Yao M,et al.Significant correlation between cystatin C,cerebral infarction,and potential biomarker for increased risk of stroke[J].Curr Neurovasc Res,2015,12(1):40-46.

Diagnostic value of cystatin C in predictig cerebral atrophy in elderly people

YUShijia,YUMingjun,FENGJuan.

(DepartmentofNeuorology,ShengjingHospital,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Objective To analyze the relationship between cystatin C and general cerebral atrophy in elderly people,and explore the diagnostic value of cystatin C in predicting general cerebral atrophy in elderly people.Methods We collected 114 persons as brain atrophy group and 127 persons as non-atrophy group,comparing the difference of each factor between two groups and using Logistic regression to determine the independent risk factors.Brain CT scans were used to estimate the severity of disease.Then we studied the relationship between cystatin C and the progression of brain atrophy.Receiver operator curve(ROC) was set up to detect the predictive value of cystatin C on general cerebral atrophy in elderly people.Results CysC was one of the independent risk factors of general cerebral atrophy in elderly people (P<0.05,OR=0.030, 95%CI0.007～0.124).The area under ROC curve by CysC was 0.699(95%CI0.634～0.765).The optimal threshold value for CysC was 1.09 mmol/L.CysC level was positively correlated with the disease progression (r1=0.229,P1<0.05;r2=0.223,P2<0.05).Conclusion There is correlation between CysC and the development and progression of general cerebral atrophy in elderly people.Besides CysC has predictive value for the disease.

Cystatin C; Cerebral atrophy in elderly people; Brain CT scans

2016-12-10；

2017-01-29

(1.中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科，遼寧 沈陽 110004；2.中國醫科大學附屬盛京醫院神經外科，遼寧 沈陽 110004)

馮 娟，E-mail：shijia_yu07@163.com

1003-2754(2017)02-0145-03

R742

A