尤瑞克林對(duì)急性缺血性卒中患者腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力的影響

馬虹印， 呂 珊， 靳 航， 孫 欣， 郭珍妮， 楊 弋

尤瑞克林對(duì)急性缺血性卒中患者腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力的影響

馬虹印1， 呂 珊1， 靳 航1， 孫 欣1， 郭珍妮2， 楊 弋1

目的 評(píng)估尤瑞克林對(duì)急性缺血性卒中患者腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的影響。方法 納入發(fā)病3 d以內(nèi)的單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)缺血性卒中患者58例，隨機(jī)分配至尤瑞克林組和對(duì)照組，30例對(duì)照組僅給予缺血性卒中常規(guī)藥物治療，28例尤瑞克林組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用尤瑞克林0.15 PNA靜脈滴注，每天一次，連續(xù)應(yīng)用(8±2)d。應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合手指血壓監(jiān)測(cè)儀分別對(duì)兩組患者治療前、后的腦血流調(diào)節(jié)功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。結(jié)果 尤瑞克林治療組，治療后患側(cè)半球相位差顯著高于治療前水平，而健側(cè)半球的相位差在治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組中，治療前后患側(cè)半球和健側(cè)半球相位差差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 尤瑞克林可能改善急性缺血性卒中患者患側(cè)大腦半球的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力。

尤瑞克林； 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)； 急性缺血性卒中

腦卒中目前已成為全球的第二大致死病因，我國(guó)的第一大致死病因[1,2]。但目前缺血性卒中急性期安全而有效的治療藥物仍然非常有限。尤瑞克林(商品名：凱力康)上市以來其安全性和有效性也得到了普遍證實(shí)[3,4]。該藥物通過舒張小動(dòng)脈血管平滑肌，誘導(dǎo)新生血管生成等多種機(jī)制途徑靶向性作用于缺血組織，改善缺血組織的血供，然而對(duì)于臨床缺血性卒中患者的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能是否改善尚無明確研究。

隨著經(jīng)顱多普勒超聲技術(shù)(transcranial Doppler ultrasound，TCD)的發(fā)展和成熟，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(cerebral autoregulation，CA)功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在臨床成為可能[5]，本研究對(duì)藥物治療基礎(chǔ)上加用尤瑞克林與單用其他藥物的兩組患者治療前后的CA功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，從而評(píng)估尤瑞克林對(duì)急性缺血性卒中患者CA功能的影響。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 入組患者應(yīng)符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭部CT和/或MRI證實(shí)；(2)發(fā)病3 d以內(nèi)的單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)缺血性卒中；(3)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)4～20分；(4)年齡18～80歲、性別不限；(5)雙側(cè)顳窗穿透良好；(6)同意接受腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)監(jiān)測(cè)檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦出血及腦腫瘤等腦部器質(zhì)性病變；(2)已經(jīng)或擬接受靜脈溶栓或動(dòng)脈介入治療的患者；(3)嚴(yán)重臟器(心、肝、腎)功能不全患者；(4)患有心律失常、甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重貧血、血壓不穩(wěn)定等影響全身血流動(dòng)力學(xué)的患者；(5)由于顱內(nèi)血管嚴(yán)重狹窄或閉塞等原因?qū)е虏荒軠?zhǔn)確收集腦血流速度信息的患者；(6)不能配合檢查者。所有受試者或其直系親屬均對(duì)本研究充分知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 分組方案 按照隨機(jī)化的原則分配至尤瑞克林組和對(duì)照組。兩組患者均以中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014版為指導(dǎo)給予相應(yīng)的急性期基礎(chǔ)治療，包括抗血小板聚集治療、他汀藥物治療、改善循環(huán)治療、神經(jīng)保護(hù)劑治療，必要時(shí)給予生命體征的監(jiān)護(hù)、脫水降顱壓、抗凝治療等；同時(shí)按照指南給予急性期血糖及血壓的調(diào)整，對(duì)相應(yīng)的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行對(duì)癥處理。對(duì)照組僅給予上述基礎(chǔ)治療，尤瑞克林組在上述基礎(chǔ)治療上給予加用生理鹽水100 ml+尤瑞克林0.15 PNA靜脈滴注，每天一次，連續(xù)應(yīng)用(8±2)d。入組患者在住院期間由兩名神經(jīng)科醫(yī)生完成入院基線NIHSS評(píng)分記錄病史、血液檢驗(yàn)及輔助檢查結(jié)果。

1.3 CA監(jiān)測(cè)方法 應(yīng)用TCD聯(lián)合無創(chuàng)手指連續(xù)血壓監(jiān)測(cè)儀對(duì)入組患者的CA功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。尤瑞克林組在用藥之前和連續(xù)應(yīng)用(8±2)d尤瑞克林治療后分別進(jìn)行基線和用藥后兩次監(jiān)測(cè)，對(duì)照組在入組后和應(yīng)用基礎(chǔ)藥物(8±2)d后分別進(jìn)行兩次監(jiān)測(cè)。TCD探頭置于患者雙側(cè)后顳窗45～60 mm深度下，應(yīng)用2MHz探頭選擇適當(dāng)?shù)奈恢眉敖嵌炔㈦p側(cè)探頭用特制的頭架固定；每次監(jiān)測(cè)均在受試者平臥位平靜呼吸的狀態(tài)下進(jìn)行10 min，記錄雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度的包絡(luò)完整的頻譜曲線，并采用手指血壓連續(xù)監(jiān)測(cè)儀實(shí)時(shí)同步監(jiān)測(cè)外周動(dòng)脈血壓。所有數(shù)據(jù)妥善存儲(chǔ)并用于后期數(shù)據(jù)分析工作。

1.4 CA數(shù)據(jù)分析 采集的數(shù)據(jù)信息由專門的技術(shù)人員應(yīng)用MATLAB軟件進(jìn)行處理。首先通過互相關(guān)函數(shù)去除多普勒腦血流速度信號(hào)和血壓信號(hào)間的延時(shí)，使信號(hào)按心率逐拍對(duì)齊。然后用三階巴特沃斯低通濾波器(截止頻率為0.5 Hz)對(duì)信號(hào)濾波，防止降采導(dǎo)致信號(hào)畸變，再將信號(hào)都降采至1 Hz。計(jì)算降采后大腦中動(dòng)脈血流速度和動(dòng)脈血壓的傳遞函數(shù)，通過頻率響應(yīng)可計(jì)算出兩信號(hào)間在0.06～0.12 Hz頻域范圍內(nèi)的相位差(phase difference,PD)、相關(guān)性。相關(guān)性用于評(píng)估個(gè)體患者是否適用于所建線性模型，大于0.5表示信號(hào)間的線性相關(guān)性大于50%，我們僅將相關(guān)性大于0.5的調(diào)節(jié)數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 本研究共納入58例缺血性卒中患者，其中尤瑞克林治療組28例，對(duì)照組30例，兩組患者的基線資料如下。尤瑞克林組與對(duì)照組患者在年齡、性別、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常、吸煙史、大量飲酒史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 尤瑞克林治療組與對(duì)照組的基線資料

2.2 CA參數(shù)-相位差 兩組患者在治療前，患側(cè)半球的相位差均顯著低于健側(cè)半球(尤瑞克林組P=0.001；對(duì)照組P=0.008)，且治療前兩側(cè)半球的相位差在尤瑞克林組和對(duì)照組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(患側(cè)P=0.668，健側(cè)P=0.623)。對(duì)照組中，患側(cè)半球和健側(cè)半球的相位差在治療前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在尤瑞克林治療組，治療后患側(cè)相位差與治療前相比差異具有顯著性，而健側(cè)的相位差在治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尤瑞克林組與對(duì)照組治療前后相位差(見表2)。尤瑞克林組和對(duì)照組患側(cè)半球治療前、后頻域圖(見圖1、圖2)。

表2 尤瑞克林組與對(duì)照組治療前后相位差的比較

較治療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義*P<0.05

如圖示，在0.06～0.12赫茲頻域范圍內(nèi)，紅色曲線表示尤瑞克林組治療前患側(cè)相位差，其值為(17.6±16.7)°，該曲線提示CA功能受損；綠色曲線表示尤瑞克林組治療后患側(cè)相位差，其值為(28.7±20.3)°，提示尤瑞克林治療后患側(cè)CA功能較前有所恢復(fù)

圖1 尤瑞克林組患側(cè)半球治療前后相位差頻域圖

如圖示，在0.06～0.12赫茲頻域范圍內(nèi)，紅色曲線表示對(duì)照組治療前患側(cè)相位差，其值為(15.8±14.4)°，該曲線提示CA功能受損；綠色曲線表示對(duì)照組治療后患側(cè)相位差，其值為(16.8±13.1)°，提示經(jīng)對(duì)照組常規(guī)治療后患側(cè)CA功能較前無明顯變化

圖2 對(duì)照組患側(cè)半球治療前后相位差頻域圖

3 討 論

本研究應(yīng)用無創(chuàng)CA監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)缺血性卒中患者在治療前后進(jìn)評(píng)估，得出以下結(jié)論：急性缺血性卒中患者患側(cè)大腦半球的CA功能較健側(cè)受損更為明顯，常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林與單用其他藥物相比較，患者患側(cè)大腦半球的CA功能顯著提高，從而從腦血流調(diào)節(jié)功能的角度證實(shí)了尤瑞克林對(duì)于急性期腦梗死的治療作用。

國(guó)內(nèi)外研究表明，CA功能受損與缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系：急性缺血性腦卒中的患者調(diào)節(jié)功能在1 w內(nèi)受損可能最為明顯，并且CA受損與臨床上的不良結(jié)局和遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)[6,7]。同時(shí)，有效的CA對(duì)缺血半暗帶具有一定的保護(hù)作用，如果CA受損則會(huì)加重缺血組織再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，良好的CA功能對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)后起著積極的作用。因此，改善缺血性卒中患者的CA能力可能成為急性期治療的新靶點(diǎn)，但目前僅有少數(shù)藥物和方法能夠改善患者CA能力[8,9]，尚缺乏更多的臨床研究及證據(jù)。

尤瑞克林對(duì)腦血管和血流的改善作用已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫搅藦V泛的證實(shí)[10～12]，其主要是通過擴(kuò)張小動(dòng)脈、促進(jìn)新生血管生成、改善腦代謝、提高腦血流儲(chǔ)備能力，從而增加局部腦血流灌注，減少梗死面積，促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)。臨床研究方面，Miao等[13]通過核磁灌注檢查證實(shí)尤瑞克林能夠增加缺血性卒中患者的腦血流量，從而減輕患者神經(jīng)功能缺損；Li等[14]也通過核磁灌注檢查發(fā)現(xiàn)尤瑞克林能夠縮短平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)且與患者良好預(yù)后相關(guān)，并認(rèn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的上調(diào)是尤瑞克林改善腦血流量的機(jī)制之一。王等[15]通過對(duì)尤瑞克林治療組和對(duì)照組患者的腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，認(rèn)為尤瑞克林能夠降低腦血管的阻力，增加腦動(dòng)脈的血供，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。龔等[16]通過對(duì)急性缺血性腦卒中患者使用尤瑞克林治療前后腦血流儲(chǔ)備(cerebrovascular reserve,CVR)能力進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)尤瑞克林組在治療后腦血流儲(chǔ)備能力較對(duì)照組有明顯改善。

通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于缺血性腦卒中患者，急性期使用尤瑞克林治療后其患側(cè)的CA能力得到了顯著的改善，雖然健側(cè)的CA能力也有一定程度的提高，但其較治療前無明顯差異；常規(guī)藥物治療組的CA能力在治療前后亦無明顯改善。因此我們認(rèn)為尤瑞克林對(duì)于急性期缺血性卒中患者的CA功能具有明顯的改善作用。CA能力現(xiàn)已成為腦血管功能性指標(biāo)之一，它作為腦血流儲(chǔ)備的一種形式，能夠確保在血壓波動(dòng)時(shí)腦血流量維持相對(duì)穩(wěn)定，從而避免卒中后進(jìn)一步的缺血及再灌注損傷。另外，通過我們的研究認(rèn)為尤瑞克林對(duì)于CA能力的改善具有選擇性，它能夠選擇性地提高患側(cè)半球的調(diào)節(jié)功能，這可能與其選擇性擴(kuò)張缺血區(qū)小動(dòng)脈[12]、促進(jìn)新生血管生成相關(guān)。

本研究?jī)H是尤瑞克林對(duì)于缺血性卒中患者CA能力的初步研究，樣本量較小，尚需多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。另外，對(duì)于不同卒中病因?qū)W或亞型的患者，尤瑞克林對(duì)于其CA功能的改善可能存在差異，本研究由于樣本量的限制沒有對(duì)患者進(jìn)行亞組分類來進(jìn)行探討。未來有望通過更大規(guī)模的研究對(duì)尤瑞克林對(duì)缺血性卒中患者的作用進(jìn)行更深入的探索。

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Effect of urinary kallidinogenase on cerebral autoregulation in acute ischemic stroke patients

MAHongyin,LVShan,JINHang,etal.

(DepartmentofNeurology，F(xiàn)irstHospitalofJilinUniversity，Changchun130021,China)

Objective We aim to investigate the effect of Urinary Kallidinogenase on cerebral autoregulation in acute ischemic stroke patients.Methods 58 patients with unilateral internal carotid artery ischemic stroke within 3 days onset were enrolled and randomly divided to Urinary Kallidinogenase group and the control group.30 patients in the control group were treated with basic medication for ischemic stroke.Urinary Kallidinogenase group were treated with Urinary Kallidinogenase 0.15 PNA,once a day,continuous infusion for (8±2) days on the addition of basic medication.Transcranial Doppler ultrasound combined with servo-controlled plethysmograph,was used to evaluate cerebral autoregulation before and after treatment in both groups.Results In Urinary Kallidinogenase group,phase difference (PD) on affected hemisphere was significantly higher after than before treatment; while on unaffected hemisphere,phase difference was not statistically significant before and after treatment.In the control group,PD on both hemispheres were not significant before and after treatment.Conclusion Urinary Kallidinogenase may improve cerebral autoregulation in the affected hemisphere with acute ischemic stroke patients.

Urinary kallidinogenase; Cerebral autoregulation; Acute ischemic stroke

2016-12-07；

2017-01-29

十三五國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFC1301600)

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床試驗(yàn)與臨床研究中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

楊 弋，E-mail：doctoryangyi@163.com

1003-2754(2017)02-0133-04

R743.3

A