Tim-3介導的免疫調節在類風濕性關節炎中的研究進展

劉國印綜述，冷楠楠，陳建民 審校

·綜 述·

Tim-3介導的免疫調節在類風濕性關節炎中的研究進展

劉國印綜述，冷楠楠，陳建民 審校

T細胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(Tim-3)是負性免疫調節信號，視機體免疫狀態的不同而被激活或被抑制，作為類風濕性關節炎(RA)的治療靶點具有獨特優越性。綜合最新研究進展，將Tim-3誘導RA的發病機制總結為：在RA活動期，Tim-3持續高表達發揮負向免疫調控作用，從而防止病情的進一步加重。然而，Tim-3的持續高表達能夠促進以T細胞為主的免疫細胞功能衰竭，引起免疫耐受紊亂，導致免疫應答增強，增強的免疫應答反應會進一步促進Tim3的高表達，如此惡性循環，最終促進或加重RA的病情進展。文章就Tim-3介導的免疫調節及其靶向治療在RA發展過程中的作用進行綜述。

免疫哨卡，免疫調節；靶向治療；類風濕性關節炎；免疫治療；免疫耐受

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以慢性、多發性、進行性、侵襲性多關節炎癥為特征，可引起肢體嚴重畸形并造成人類喪失勞動力和致殘的典型自身免疫性疾病，其病程和病情因不同個體而有所差異。RA的發生是復雜的網絡調控系統，是涉及輔助性T細胞1(Thl)/Th2細胞平衡、細胞凋亡、性激素、原癌基因以及多種細胞因子和免疫活性物質的復雜過程，各因素間相互作用，相互交織在錯綜復雜的信號通路中[1]。RA至今尚無特效的療法，治療方案仍停留在緩解癥狀和控制炎癥反應、修復受損關節以減輕疼痛并恢復關節功能的水平。盡管針對免疫細胞、炎癥因子和細胞因子等的治療對緩解RA病情已取得一定成效，但國內外有關RA發病機制的復雜性和治療的多向性問題仍未解決，其理論一直處于發展中階段，迄今尚未有定論[1-4]。RA患者的臨床表現還存在異同性，無論是病情進展程度抑或治療和預后效果均有所不同。但是，學術界一致認為免疫系統紊亂造成的T細胞功能失調在激活和促進此類疾病的自身免疫反應中的起著舉足輕重的作用，且在其預后、轉歸中發揮著不容忽視、甚至是決定性的作用[2-5]。

1 T淋巴細胞在RA發病中的作用

在RA的病因學及發病機制中重視T細胞的作用被視為是認識RA這種頑癥的里程碑。眾多研究表明，在RA發病過程中均出現T細胞的明顯滲透，T細胞介導的免疫反應異常是RA的主要發病機制，RA實質上是一種T細胞介導的關節炎癥[5-8]。

ThO 細胞在RA發病機制中起著非常重要的作用。初始ThO細胞接受不同抗原的刺激，主要分化為Thl和Th2這兩種功能不同的效應細胞。Thl細胞分泌白介素-2(Interleukin 2, IL-2)、γ干擾素(Interferon γ, IFN-γ)、腫瘤壞死因子β(tumor necrosis factor β, TNF-β)等細胞因子，參與細胞免疫，介導胞內免疫應答。而Th2細胞分泌IL-13、IL-10、IL-5和IL-4等，刺激B細胞增殖并產生抗體，參與體液免疫，介導胞外免疫應答。Thl和Th2細胞針對特異性刺激的病理學效應也迥然不同。Thl細胞與遲發型超敏反應和I型糖尿病、RA等器官特異性自身免疫性疾病有關，而Th2細胞則與變應性疾病及哮喘的發病相關。Thl和Th2亞群的分化方向與T細胞所處的環境和刺激方式有關，如局部微環境、抗原類型和濃度、抗原提呈細胞種類等均可影響Th細胞的分化與相互轉換。Thl和Th2細胞還可通過相互交叉調節來互相抑制對方的分化，如來源于Thl細胞的IFN-γ可抑制Th2細胞的增殖，而Th2細胞產生的IL-4則與IL-13等抑制Thl細胞的功能和分化。正常情況下，在機體自身的免疫監視和調控下，Th細胞亞群保持一種相對平衡的狀態，限制Thl和Th2細胞亞群的過度表達和致炎活性從而避免對機體自身的損傷。當這種動態平衡被打破，機體就會出現Thl細胞占優勢或Th2占優勢的Thl/Th2漂移現象，從而引發相應疾病。

RA發病過程中，自身免疫性T細胞被持續活化，長期處于一種高反應狀態。RA滑膜組織中滑膜細胞大量增生，淋巴細胞、巨噬細胞等多種炎性細胞浸潤。RA的T淋巴細胞中，CD4+T細胞遠多于CD8+T細胞。而在CD4+T細胞中，Thl細胞所占比例遠高于CD8+T細胞。因此，在RA滑膜組織的免疫反應中主要是Thl細胞發揮作用。Thl細胞可選擇性地向病變滑膜組織遷移，促進IFN-γ生成并降低IL-4的分泌，從而加劇關節炎癥反應，導致滑膜下層內皮細胞腫脹、內皮小靜脈形成等一系列早期病變。此外，針對RA關節液及外周血的相關研究也發現Thl型細胞及促炎性的Thl型細胞因子增加，而Th2型細胞及Th2型細胞因子相對減少，同樣存在Thl/Th2細胞失衡。由此可見，T細胞在RA的發生、發展中發揮至關重要的作用。

2 T細胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(T cells immunoglobulin domain and mucin domain protein-3, Tim-3)的免疫調節作用

Tim-3是近年才發現的T細胞表面的一類分子[9]。Tim基因家族是2001年由McIntire等[10]在小鼠11號染色體Tapr基因座位上發現的，而Tim家族所在的染色體區與自身免疫性疾病和變應性疾病的發生相關。Tim-3不表達于初始T細胞，而是特異性地表達于Th1細胞而不表達于Th2細胞，可作為Thl細胞分化的表面標志[10]。Tim-3并非即刻表達于IFN-γ誘導的Th1細胞表面，而是在體外極化條件下經過兩到三次分化才可在Th1細胞表面檢測到，這也提示并非所有IFN-γ誘導的細胞均為Tim-3陽性細胞。眾多研究證實，Tim-3是一種負性調節分子，參與調節T細胞介導的免疫應答并在適應性免疫與自然免疫中發揮重要作用[10-13]。Tim-3可通過激活Th1細胞，提高巨噬細胞的數量和活性，調節Th1細胞所介導的免疫應答能力并介導細胞免疫耐受。Tim-3與其配體Galectin-9相互作用可削弱Th1細胞介導的免疫應答反應，造成T細胞的衰竭并誘導細胞耐受，特異性誘導Th1細胞凋亡[12-13]。因此，Tim-3可能在Th1/Th2型疾病中扮演重要的角色。研究表明，Tim-3在天然免疫及獲得性免疫均具有重要作用，除Thl細胞外，Tim-3還可表達于自然殺傷細胞、中性粒細胞和巨噬細胞等多種細胞表面，并可調節這些細胞的免疫功效以影響疾病的發展[14-16]。

目前已證實Tim-3可調節Th1免疫反應。在Th1細胞介導的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)中，阻斷Tim-3時可加速EAE疾病的發作，導致小鼠病情明顯惡化，嚴重增加死亡率，出現一種不典型的急性疾病模式，組織學檢查提示有大量活化的巨噬細胞浸潤吞噬，由此可見，Tim-3可能直接或間接參與巨噬細胞的過度活化[17]。有研究報道，在造成免疫耐受的動物體內，如果注射Tim-3的融合蛋白阻斷Tim-3，會造成促炎細胞因子(如IFN-γ、TNF-α)表達的上升并伴有脾淋巴細胞的顯著增生，同時，抑制性炎癥因子IL-10的表達則較前明顯降低[18]。通過類似手段，在EAE實驗小鼠模型中給予Tim-3融合蛋白干預情況下也觀察到相同現象，且阻斷Tim-3后，小鼠體內的IFN-γ水平明顯上升并伴有CD4+T細胞的明顯增殖。Tim-3通路還與誘導外周免疫耐受有重要關系。研究表明，阻斷Tim-3或使用Tim-3基因敲除鼠均可阻止對MHC(主要組織相容性復合體)錯配的同種異體移植物的免疫耐受。另有研究報道，Tim-3缺乏可加重肺部炎癥反應和實驗性自身免疫性糖尿病的病程[18-19]。以上研究表明，Tim-3可抑制Th1型效應細胞反應，而Tim-3缺乏則可加重這種類型的疾病進程。

Tim-3在變態反應性哮喘、自身免疫性疾病、免疫耐受、抗腫瘤免疫中發揮著重要的作用[18, 20-23]。然而，目前關于Tim-3基因的研究主要集中在慢性感染性疾病中(人類免疫缺陷病毒HIV，乙型肝炎病毒HBV等)對于T細胞增殖分化的抑制作用。在慢性HIV感染和慢性HBV感染患者中，Tim-3的表達明顯增加，進而抑制T細胞的激活、增殖及細胞因子分泌，引起T細胞在慢性疾病中的免疫功能降低，從而妨礙慢性疾病的治愈并導致疾病的進一步發展。此外，HIV和HCV等病毒感染機體細胞后，Tim-3基因可選擇性地通過一系列免疫應答反應來升高Tim-3在HIV和HCV特異性T細胞中的表達，而Tim-3表達上調后的T細胞則表現出細胞因子分泌能力減弱等功能衰竭的趨勢。Tim-3引起的T細胞免疫功能下降和衰竭被認為是導致慢性HIV和HCV感染的原因之一。Ngiow等[24]在小鼠黑色素瘤，HIV，HBV感染等研究中發現阻斷TIM3信號通路會有效的恢復衰竭CD8+T細胞的功能、控制疾病進程，提示調控TIM3可能會成為一種有效的免疫治療手段。

現今，Tim-3、細胞毒性T細胞抗原-4(cytotoxic lymphocyte antigen 4,CTLA-4)和程序性死亡受體-1(programmed death 1, PD-1)/程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)均被歸類于免疫系統抑制受體家族，被認為是免疫調節的主要信號通路。正常狀態下，這些負性免疫調節蛋白分子一方面參與調控免疫平衡，維持對自身抗原的免疫耐受, 確保完成免疫應答，避免自身免疫性疾病的發生；另一方面通過調控外周組織中免疫應答的持續性和強度從而避免過度免疫造成的機體自我損傷。腫瘤的免疫治療是基于上述理論基礎上新興的治療手段，并獲得了極大進展。CTLA-4抗體Ipilimumab是首個被美國 FDA批準的免疫哨卡靶向治療藥物。多株抗PD-1和 PD-L1 的抗體在國外已進入不同臨床前期和臨床試驗階段，如抗PD-1抗體Nivolumab、Lambrolizumab、pembrolizumab、AMP-224；抗PD-L1抗體BMS-936559、MPDL320A、MEDI4736、MSB0010718C。其中 Nivolumab、Pembrolizumab、Lambrolizumab和MPDL320A已成功上市。上述藥物的相繼出現，標志著免疫治療時代的開始。如今，針對RA的治療措施仍十分有限，尚無真正基于病因的治療。因此，尋找針對RA病因和發病機制的干預措施和新的治療靶點具有重要的臨床意義，是目前RA研究的熱點和發展趨勢。近年來，針對Tim-3、CTLA-4和PD-1/PD-L1這些負性免疫調節蛋白分子的研究和治療取得飛速發展，引領了科研領域的重大突破，已成為免疫治療較成功的領域及研究的熱點[25-27]。因此，研究Tim-3與存在有Th1/Th2失衡的疾病(如腫瘤、慢性病毒感染、RA及變應性哮喘等)的關系成為當前研究的熱點[28-35]。

3 Tim-3的靶向干預在RA免疫治療中的作用

T細胞衰竭常見于惡性腫瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染患者，這些疾病嚴重威脅人類的健康，其病因、發病機制、臨床表現和治療方法相當復雜。研究表明，Tim-3參與惡性腫瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染發生發展過程中 CD4+/CD8+T細胞功能的耗竭，從而促進疾病的發生和發展。隨著腫瘤、免疫及分子生物學等各學科發展的交叉滲透，針對Tim-3的免疫治療為這些疾病的治療帶來了新的希望。目前，在以動物實驗模擬炎癥性疾病的模型中，Tim-3已表現出其強大的潛在治療效果[28-32, 36-37]。

RA作為一種存在有不同程度Thl偏離的多基因疾病，Tim-3在其發病過程中扮演重要的角色。Chen等[38]從遺傳學角度探討了Tim-3基因多態性與RA易感性的關系，發現Tim-3基因第三外顯子4259 T>G多態性與RA的易感性有關，表明Tim-3可能是RA眾多易感基因中的一個。但是作為一種多基因病，RA疾病的發生和進展可能是眾多基因共同作用的結果，而單個基因尤其是單個位點對其影響微乎其微。因此有必要進一步研究Tim-3其他區域的多態性與RA易感性的關系。

Tim-3在RA患者外周血CD4+T細胞和CD8+T細胞中的表達水平均明顯高于健康對照組，提示Tim-3有可能是通過全身免疫來影響RA疾病的進展[39-44]；此外，Tim-3在RA患者關節液CD4+T細胞和CD8+T細胞中的表達也均明顯升高，表明Tim-3在RA患者的局部免疫中可能也發揮著一定作用；此外，在RA患者關節滑液CD4+T細胞和CD8+T細胞中Tim-3的總體表達水平均明顯高于其在血液中的總體表達水平，在同一個患者關節滑液CD4+T細胞和CD8+T細胞中Tim-3+細胞的百分比也明顯高于自身外周血中的含量，表明Tim-3對RA患者局部免疫的影響可能要大于全身的影響，Tim-3可能通過影響局部免疫(關節液)來影響RA的發展。有文獻報道關于Tim-3介導的免疫反應與RA進展的關系，結果顯示，外周血和關節滑液CD4+T細胞和CD8+T細胞上Tim-3表達水平皆與患者DAS28分數呈負相關，提示Tim-3介導的局部和全身免疫反應與RA的進展有明顯的負性關系[42]。此外，研究還發現，阻斷Tim-3可促進CD4+T細胞和CD8+T細胞增殖的明顯增長，并引起促炎細胞因子IFN-γ和TNF-α的顯著增長[42]。提示Tim-3在RA發病過程中可通過抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖以及細胞因子的分泌來起到減輕促炎反應的作用。由于RA是由自身免疫細胞對自身抗原產生的非正常免疫反應，即自身免疫系統過度反應導致的慢性免疫病，因此，通過減輕促炎T細胞和自身免疫細胞的過度反應，成為抑制RA病情進展的關鍵。以上研究表明，Tim-3的上升對T細胞的抑制作用有利于保護RA患者的關節組織并緩解RA的病情。

Tim-3參與調控機體的免疫應答反應和自身免疫耐受，并在自身免疫性疾病中發揮了重要的保護作用，但同時病原微生物和腫瘤細胞利用該免疫調節蛋白分子向淋巴細胞傳遞抑制信號，引起T細胞功能受損、細胞因子分泌障礙，從而導致機體持續慢性感染和腫瘤逃逸。由此可見，Tim3免疫調節蛋白分子視機體遺傳背景、免疫狀態和炎癥程度的不同而被激活或被抑制，同時在自身免疫性疾病、持續慢性感染和腫瘤疾病發生發展過程中發揮不同的作用和機制。因此，在Tim-3與其他疾病如腫瘤、慢性病毒感染等疾病的研究中，研究人員期望通過抑制Tim-3，從而促進T細胞增殖和功能，以達到預防和殺滅腫瘤和慢性感染細胞的功效。相反，在RA的治療中，需要加強Tim-3的信號傳導以期達到抑制T細胞的功能，進而緩解RA的目的。在未來的研究中，能否利用加強Tim-3的信號傳導以達到抑制T細胞的促炎反應，進而治療RA，將是一個很有意義的方向。

4 結語與展望

Tim-3是一種負向的免疫調節因子，腫瘤和慢性病原體感染主要是由于免疫逃逸和免疫抑制使得抗原難以引發有效的抗腫瘤和抗慢性感染免疫，而RA等自身免疫性疾病則是由于自身免疫耐受的破壞。研究發現，Tim-3在RA患者外周血、關節液和病變組織的T細胞上高表達，而Tim-3分子和功能缺失可導致自身免疫性疾病的進展[39-41]。然而，在RA的不同進展階段均存在表達Tim-3分子的活化T細胞，這些T細胞可能不受Tim-3信號的負性調控，因此，Tim-3+自身反應性T細胞免疫逃逸和免疫耐受的確切機制一直是亟待解決的問題。Tim-3誘導性表達于活化免疫細胞中，當抗原清除，免疫應答結束后，T細胞的Tim-3表達減少。然而，Tim-3在T細胞上的持續性表達會誘導T細胞的衰竭。該現象提示，Tim-3與自身免疫性疾病的活動和進展程度可能存在一定的關系。

綜合最新研究進展，將Tim-3誘導RA的發病機制總結如下：RA患者關節液、外周血和滑膜組織中的免疫細胞(主要是T細胞)上表達大量的Tim-3，同時在不同活動期和不同進展階段均存在表達Tim-3分子的活化免疫細胞，發揮負向免疫調控作用，從而防止病情的進一步加重。當抗原清除，免疫應答結束后，免疫細胞上Tim-3的表達會較之前相應減少，但仍處于較高水平。高表達和(或)持續表達的Tim-3會誘導免疫細胞的功能衰竭，促使免疫細胞應付抗原刺激的免疫耐受能力下降，從而打亂正常情況下的免疫耐受平衡(即機體對抗原刺激表現為“免疫不應答”的現象，抗原不能激活特異性T細胞完成正特異性免疫應答的過程)。因此，我們認為，隨著RA病情的進展以及活動期和緩解期的反復變換，機體Tim-3的表達一直維持在高表達和/或持續表達狀態，高表達和/或持續表達的Tim-3→T細胞為主的免疫細胞功能衰竭→免疫耐受紊亂→免疫應答增強→RA疾病的遷延、發展和惡化[37-42]。

隨著精準醫療的發展，免疫治療是自身免疫性疾病防治發展中的一個重要方向。人源化抗體的發現為我們運用Tim-3的免疫治療提供了基礎，由于Tim-3所作用免疫細胞的不同，其發揮的作用也不盡相同，Tim-3與RA之間復雜的調控和作用關系決定了對該領域的的深入研究具有重要的發展和臨床應用前景。可以預見，隨著Tim-3研究的日益深入，靶向Tim-3的藥物必將在自身免疫性疾病的治療中發揮越來越重要的作用。

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(本文編輯：劉玉巧)

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