NOS1AP基因多態性對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的影響Δ

宋金方，趙懿清，葛重宇，高秋芳#a，朱 君（.無錫市第三人民醫院藥學部，江蘇無錫 24000；2.無錫市第三人民醫院心內科，江蘇無錫 24000）

·精準醫療·

NOS1AP基因多態性對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的影響Δ

宋金方1＊，趙懿清1，葛重宇1，高秋芳1#a，朱 君2#b（1.無錫市第三人民醫院藥學部，江蘇無錫 214000；2.無錫市第三人民醫院心內科，江蘇無錫 214000）

目的：探討一氧化氮合酶1轉接蛋白（NOS1AP）基因rs12742393位點A/C多態性對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的影響。方法：選取2014年1月－2015年6月于我院心內科接受治療的冠心病患者236例，予瑞舒伐他汀鈣等對癥治療12周。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性分析法檢測各患者NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性，采用光電比色法分別于治療前和治療后第4、12周檢測其血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，分析患者基因型與血脂水平變化的相關性。結果：236例冠心病患者中，AA、AC、CC基因型分別有131（55.5%）、98（41.5%）和7例（3.0%），各基因型和等位基因頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）；血脂正常患者132例，合并高脂血癥患者104例，兩者各基因型和等位基因型頻率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。104例冠心病合并高脂血癥患者在治療前，AA與AC+CC基因型患者TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后第4、12周，各基因型患者TG、TC和LDL-C水平均較治療前顯著降低；治療后第4周，AC+CC基因型患者LDL-C水平顯著低于AA基因型患者，且較治療前的變化幅度顯著大于AA基因型患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；各基因型患者HDL-C水平與治療前比較，治療后第4、12周AA基因型患者TG、TC、HLD-C水平及其較治療前的變化幅度與AC+CC基因型患者比較，以及治療后第12周AA基因型患者LDL-C水平及其較治療前的變化幅度與AC+CC基因型患者比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性與冠心病患者合并高脂血癥有關，該位點C等位基因可能通過影響LDL-C水平來增強冠心病合并高脂血癥患者對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的反應性。

冠心病；基因多態性；NOS1AP基因；瑞舒伐他汀鈣；調脂

一氧化氮合酶1轉接蛋白（Nitric oxide synthase 1 adaptor protein，NOS1AP）又稱為神經元型一氧化氮合酶羧基末端PDZ結合配體（Carboxy-terminal PDZ ligand of nNOS，CAPON），其編碼基因位于染色體1q23.3，長度為299 kb，通過與神經元型一氧化氮合酶（Neuronal nitric oxide synthase，nNOS）結合區相互作用來調節nNOS活性[1]。多項獨立的臨床研究報道，NOS1AP基因多態性與QT間期延長、藥物致QT間期延長、慢性心力衰竭患者猝死、冠心病等存在一定的相關性[1-5]。臨床和基礎研究一致表明，NOS1AP基因變異與冠心病的病理生理機制關系密切，可增加冠心病易感性以及冠心病患者猝死風險[3，5-7]，且NOS1AP基因rs12742393位點CC基因型與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平變化和胰島素抵抗指數升高有關[8-10]。

瑞舒伐他汀鈣是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶而發揮降血脂的作用。臨床上需給予冠心病患者他汀類藥物強化降脂、穩定斑塊治療，并推薦以血漿LDLC水平為評價目標[11]。瑞舒伐他汀鈣作為強化治療藥物臨床應用價值很高，然而臨床實踐發現其療效存在顯著的個體差異[12-13]。目前，尚未見NOS1AP基因多態性影響瑞舒伐他汀鈣調脂效果的相關文獻報道。鑒于此，本研究初步探討了NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的影響，以期為藥物個體化治療提供藥物基因組學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準后，選取2014年1月－2015年6月于我院心內科接受治療的冠心病患者236例，其中男性133例，女性103例，年齡41～72歲，平均年齡（63.81±6.92）歲。納入標準：（1）經冠狀動脈造影確診為冠心病（至少有1支冠狀動脈管腔直徑狹窄≥50%）；（2）無調脂藥或影響細胞色素P450（CYP）3A4酶活性藥物的使用史；（3）肝腎功能正常。排除標準：有嚴重煙酒嗜好、腦血管意外病史、妊娠、哺乳、嚴重創傷、甲狀腺功能異常及其他代謝相關性疾病患者。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 材料

Applied Biosystems 2720型聚合酶鏈反應（PCR）儀（美國Thermal Cycler公司）；COBAS 8000型全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）；Tanon-1600R型凝膠成像系統（上海天能科技有限公司）。

瑞舒伐他汀鈣片（Astrazeneca UK Limited，注冊證號：H20110562，規格：10 mg）；DNA提取試劑盒（上海賽百盛基因技術有限公司，批號：20140204）；PCR緩沖液、dNTPs和TaqDNA聚合酶（北京全式金生物技術有限公司，批號：0110419）；PCR擴增引物[生工生物工程（上海）有限公司][10]；限制性內切酶Bsr⑥[紐英倫生物技術（北京）有限公司，批號：0101503]。

1.3 治療方案

所有患者于入院次日起，根據病情給予硝酸酯類、β受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥、抗血小板藥等常規治療，并在醫師指導下口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd。治療期間患者保持正常飲食，持續治療12周以上。

1.4 DNA提取與基因多態性檢測

所有患者均抽取靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸鈉（EDTA-Na）抗凝管中，于－20⑥條件下冷凍保存。取上述血液樣品500 μL，按DNA提取試劑盒說明書方法操作，提取患者基因組DNA。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性分析（PCR-RFLP）法對NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性進行檢測。正向引物：5′-GGTGAATGTGTACAAAGGAGAAGG-3′，反向引物：5′-CAAACTGAAATGGACCACAAAGAG-3′。PCR反應體系和條件參考文獻[8]。PCR擴增產物與限制性內切酶Bsr②混勻后，于65⑥下酶切消化4 h，酶切產物用2.0%瓊脂糖凝膠進行電泳分離，通過凝膠成像系統進行分析。

1.5 血脂水平檢測

所有患者于治療前及治療后第4、12周晨起空腹抽取靜脈血3 mL，置含促凝劑的采血管中，顛倒混勻5～10次，靜置15 min，以1 200×g離心5 min。采用光電比色法、使用全自動生化分析儀測定其血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和LDL-C水平。

如何正確面對人口老齡化問題………………………………………………………………………………………李宜英（1.36）

1.6 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析。計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較以及基因型分布是否符合遺傳Hardy-Weinberg平衡均采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NOS1AP基因rs12742393位點基因變異頻率

236例冠心病患者中，AA基因型患者131例（55.5%）、AC+CC基因型患者105例[其中，AC基因型98例（41.5%）、CC基因型7例（3.0%）]；A和C等位基因頻率分別為76.3%和23.7%。χ2檢驗結果顯示，NOS1AP基因rs12742393位點各基因型和等位基因頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），表明樣本具有群體代表性。

2.2 NOS1AP基因分型與高脂血癥的關系

根據《中國成人血脂異常防治指南（2007年）》的診斷標準[14]，236例冠心病患者中，血脂正常的患者有132例，合并高脂血癥的患者有104例。血脂正常患者NOS1AP基因rs12742393位點各基因型和等位基因頻率與合并高脂血癥患者比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 NOS1AP基因rs12742393位點各基因型和等位基因在血脂正常和合并高脂血癥冠心病患者中的分布[例（%%）]Tab 1 Distribution of genotypes and alleles of NOS1-AP rs12742393 in CHD patients with normal blood lipid and with hypercholesterolemia[case（%%）]

104例冠心病合并高脂血癥患者經瑞舒伐他汀鈣連續治療12周后，TG、TC和LDL-C水平較治療前顯著下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而治療前后各患者體質量指數（BMI）、腰臀比（WHR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2（表中，1 mmHg＝0.133 kPa）。

表2 104例冠心病合并高脂血癥患者瑞舒伐他汀鈣治療前后臨床指標比較（±s，n＝104）Tab 2 Comparison of clinical indexes among 104 CHD patients with hypercholesterolemia before and after rosuvastatin calcium treatment（±s，n＝104）

表2 104例冠心病合并高脂血癥患者瑞舒伐他汀鈣治療前后臨床指標比較（±s，n＝104）Tab 2 Comparison of clinical indexes among 104 CHD patients with hypercholesterolemia before and after rosuvastatin calcium treatment（±s，n＝104）

時期治療前治療12周后tP BMI，kg/m226．12±4．11 25．94±3．95 0．322 0．748 WHR 0．92±0．25 0．93±0．21 0．312 0．755 SBP，mmHg 136．4±16．1 134．6±10．7 0．949 0．343 DBP，mmHg 85．4±14．1 83．6±13．3 0．947 0．344 TG，mmol/L 2．35±0．97 1．90±0．79 3．668＜0．001 TC，mmol/L 6．22±0．93 4．91±0．74 11．24＜0．001 HDL-C，mmol/L 1．29±0．92 1．34±0．89 0．396 0．692 LDL-C，mmol/L 3．86±1．04 2．32±0．81 11．91＜0．001

2.4 NOS1AP基因多態性對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的影響

104例冠心病合并高脂血癥患者中，AA與AA+AC基因型患者性別、年齡、BMI、WHR、血壓等一般情況差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

治療前，AA與AA+AC基因型患者TG、TC、LDL-C和HDL-C水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后第4、12周，不同基因型患者TG、TC和LDL-C水平均較治療前顯著降低；治療后第4周，AC+CC基因型患者LDL-C水平顯著低于AA基因型患者，且較治療前的變化幅度（差值1）顯著大于AA基因型患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。而各基因型患者HDL-C水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后第4、12周，AA與AC+CC基因型患者TG、TC、HDL-C水平及其較治療前的變化幅度（差值1及差值2）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后第12周，AA與AC+CC基因型患者LDL-C水平及其較治療前的變化幅度（差值2）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4、表5。

表3 不同基因型冠心病合并高脂血癥患者一般資料比較（±s）Tab 3 Comparison of general information among CHD patients with hypercholesterolemia and different genotypes（±s）

表3 不同基因型冠心病合并高脂血癥患者一般資料比較（±s）Tab 3 Comparison of general information among CHD patients with hypercholesterolemia and different genotypes（±s）

基因型AA AC+CC t/χ2P n（男/女），例58（33/25）46（25/21）0．068 0．795年齡，歲65．07±10．11 66．49±9．42 0．733 0．465 BMI，kg/m225．81±3．94 24．32±4．11 1．879 0．063 WHR 0．93±0．99 0．88±1．20 0．232 0．816 SBP，mmHg 125．9±15．2 129．8±12．3 1．411 0．161 DBP，mmHg 85．7±12．6 88．9±13．5 1．246 0．216

表4 不同基因型冠心病合并高脂血癥患者血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 4 Comparison of blood lipid among CHD patients with hypercholesterolemia and different genotypes（±s，mmol/L）

表4 不同基因型冠心病合并高脂血癥患者血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 4 Comparison of blood lipid among CHD patients with hypercholesterolemia and different genotypes（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05

基因型AA AC+CC TG TC n HDL-C LDL-C 58 46 tP治療后第12周2．06±0．97#2．04±0．88#0．109 0．914治療前2．20±0．93 2．18±0．75 0．118 0．906治療后第4周1．89±1．21#1．86±1．02#0．135 0．893治療后第12周1．83±0．85#1．79±0．86#0．237 0．813治療前6．21±0．81 6．13±0．79 0．515 0．614治療后第4周3．99±1．15#4．01±1．01#0．093 0．926治療后第12周3．89±1．25#4．13±1．26#0．969 0．335治療前1．21±0．31 1．25±0．37 0．600 0．550治療后第4周1．31±0．48 1．24±0．45 0．759 0．450治療后第12周1．29±0．76 1．37±0．84 0．509 0．612治療前3．36±0．91 3．25±0．98 0．592 0．555治療后第4周2．66±0．75#2．08±0．78#3．848＜0．001

2.5 安全性評價

治療期間，236例接受瑞舒伐他汀鈣治療的患者中有3例出現胃腸道反應，其中血脂正常冠心病患者1例（AA基因型），合并高脂血癥冠心病患者2例（AA基因型1例、AC基因型1例），上述患者均能夠耐受并繼續接受治療。未見其他不良反應發生。

3 討論

瑞舒伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶競爭性抑制劑，經過美國食品與藥物管理局（FDA）以及臨床實踐證實，該藥可使低密度脂蛋白、TG、TC水平分別下降45.63%、10.35%和33.46%，使高密度脂蛋白水平升高8.14%，是預防和治療心血管疾病的重要藥物[15-16]。然而，瑞舒伐他汀鈣的藥動學過程和藥效學在不同個體間都存在一定差異。造成藥物治療效果個體差異的因素有很多，如環境因素與患者遺傳因素、病理狀態、生理因素、飲食習慣等，其中遺傳因素是不可忽視的因素之一[10，12]。目前，他汀類藥物相關的藥物基因組學研究主要集中于探討藥物代謝酶以及藥物轉運體的基因多態性對藥物在人體內藥動學過程的影響，然而較少有針對疾病病理、生理機制緊密相關分子蛋白的編碼基因多態性對他汀類藥物藥效學影響的研究報道[12-13]。以基因敲除動物為載體的研究表明，敲除nNOS編碼基因可能導致小鼠血管內皮功能受損，并發生胰島素抵抗[6-7]；臨床觀察和蛋白質組學研究均發現，NOS1AP基因rs12742393位點A/C變異與糖尿病易感性及患者的胰島素抵抗具有較強的相關性[8-9]，而胰島素抵抗對于冠心病的發生和發展具有重要作用[17]。臨床研究表明，NOS1AP基因多態性可影響血脂水平和胰島素抵抗程度，且NOS1AP基因變異可以升高冠心病易感性以及冠心病患者不良事件的發生率[3，5，10]。冠脈造影診斷明確的冠心病患者，不論是否存在血脂異常，如無禁忌則均需接受他汀類藥物調脂治療[11]。因此，本研究選擇NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性作為遺傳標記，探索該基因多態性對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的影響。

表5 不同基因型冠心病合并高脂血癥患者血脂水平變化幅度比較（±s，mmol/L）Tab 5 Comparison of the change of blood lipid among CHD patients with hypercholesterolemia and different genotypes（±s，mmol/L）

表5 不同基因型冠心病合并高脂血癥患者血脂水平變化幅度比較（±s，mmol/L）Tab 5 Comparison of the change of blood lipid among CHD patients with hypercholesterolemia and different genotypes（±s，mmol/L）

基因型AA AC+CC n TG TC LDL-C 58 46 tP差值1 0．31±0．93 0．32±0．82 0．057 0．954差值2 0．37±0．91 0．39±0．83 0．116 0．908差值1 2．22±0．69 2．12±0．83 0．671 0．504差值2 2．32±0．89 2．00±0．95 1．768 0．080 HDL-C差值1－（0．10±0．31）0．01±0．29 1．849 0．067差值2－（0．08±0．49）－（0．12±0．41）0．444 0．658差值1 0．70±0．23 1．17±0．31 8．874＜0．001差值2 1．30±0．44 1．21±0．31 1．175 0．243

本研究結果顯示，合并高脂血癥冠心病患者NOS1AP基因rs12742393位點基因型和等位基因頻率分布與血脂正常冠心病患者比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性與血脂異常存在一定的關聯，與文獻[10]報道一致。NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性與冠心病合并血脂異常的相關性可以部分解釋NOS1AP基因多態性影響冠心病、冠心病猝死、慢性心力衰竭猝死等心血管事件發生的原因[2-3，5]。

本研究結果顯示，冠心病患者在服用瑞舒伐他汀鈣12周后，TG、TC、LDL-C水平均有明顯下降（P＜0.05），而HDL-C水平的改善卻無統計學意義（P＞0.05），表明瑞舒伐他汀鈣的調脂作用主要體現在對TG、TC和LDLC水平的改善上。此外，雖然治療12周后未能觀察到HDL-C水平的明顯改善（P＞0.05），但AA基因型患者與AC+CC基因型患者比較，HDL-C水平變化呈現一定的趨勢，可能是HDL-C水平變化幅度較小且本研究樣本量有限所致。在治療后第4周，AC+CC基因型患者與AA基因型患者比較，LDL-C水平下降程度較大，差異有統計學意義（P＜0.05）；而治療后第12周，這種差異消失，說明C等位基因攜帶者對瑞舒伐他汀鈣降低LDL-C作用早期反應性較好，表現為LDL-C水平得到較早的控制。相關研究證實，NOS1AP基因多態性影響機體膽固醇代謝是導致冠心病易感性個體差異的因素之一[5]，這可能也是NOS1AP基因多態性影響調脂效果的原因，但確切機制還有待進一步探討。整個研究過程中，僅觀察到3例患者出現消化道癥狀，且均可耐受，說明瑞舒伐他汀鈣具有良好的安全性。

綜上所述，NOS1AP基因rs12742393位點A/C多態性與冠心病患者合并高脂血癥有關，該位點C等位基因可能通過影響LDL-C水平來增強冠心病合并高脂血癥患者對瑞舒伐他汀鈣調脂效果的反應性。但本研究并未對NOS1AP基因多態性影響血脂水平以及與藥物作用效果的分子機制進行探討，故有待于更進一步的深入研究。

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Effects of NOS1AP Gene Polymorphism on Lipid-regulating Response of Rosuvastatin Calcium

SONG Jinfang1，ZHAO Yiqing1，GE Chongyu1，GAO Qiufang1，ZHU Jun2（1.Dept.of Pharmacy，Wuxi Third People’s Hospital，Jiangsu Wuxi 214000，China；2.Dept.of Cardiology，Wuxi Third People’s Hospital，Jiangsu Wuxi 214000，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of NOS1AP rs12742393 A/C gene polymorphism on lipid-regulating response of rosuvastatin calcium.METHODS：Two hundred and thirty six patients with coronary heart disease（CHD）were selected from cardiology department of our hospital during Jan.2014-Jun.2015，and then given rosuvastatin calcium and other symptomatic treatment for 12 weeks.Polymorphism of NOS1AP rs12742393 A/C was detected by PCR-RFLP.The serum levels of TG，TC，HDL-C and LDL-C were detected by photoelectric colorimetry before treatment and 4，12 weeks after treatment.The serum serum relationship of genotype with the level of blood lipid was analyzed.RESULTS：Among 236 CHD patients，there were 131 cases of AA genotype（55.5%），98 cases of AC genotype（41.5%）and 7 cases of CC genotype（3.0%）；genotype and allele frequencies met the Hardy-Weinberg balance（P＞0.05）.There were 132 patients with normal blood lipid and 104 patients with hypercholesterolemia；there was statistical significance in genotype and allele frequencies（P＜0.05）.Among 104 CHD patients with hypercholesterolemia before treatment，there was no statistical significance in the levels of TG，TC，LDL-C and HDL-C between AA genotype and AC+CC genotype（P＞0.05）.4th and 12th week after treatment，the levels of TG，TC and LDL-C in different genotypes were all decreased significantly；4th week after treatment，the level of LDL-C in AC+CC genotype was significantly lower than AA genotype，and the change compared to before treatment was significantly more than AA genotype，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the level of HDL-C among different genotypes compared to before treatment；there was no statistical significance in the levels of TG，TC and HDL-C 4th，12th week after treatment and their changes compared to before treatment between AA genotype and AC+CC genotype；there was no statistical significance in the level of LDL-C 12th week after treatment and their changes between AA genotype and AC+CC genotype（P＞0.05）.CONCLUSIONS：NOS1AP rs12742393 A/C gene polymorphism is asso-ciated with CHD complicated with hypercholesterolemia；the C allele of NOS1AP rs12742393 may strengthen the response of CHD patients with hypercholesterolemia to rosuvastatin calcium through influencing the level of LDL-C.

Coronary heart disease；Gene polymorphism；NOS1AP gene；Rosuvastatin calcium；Lipid-regulating

R969.3

A

1001-0408（2017）05-0577-05

2016-03-20

2016-12-12）

（編輯：張元媛）

江蘇省藥學會-奧賽康醫院藥學基金（No.201513）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、藥物基因組學。電話：0510-81195715。E-mail：songjinfang1987@126.com

#a通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0510-81195715。E-mail：460035545@qq.com

#b通信作者：主治醫師，碩士。研究方向：冠心病診治。電話：0510-81195191。E-mail：13813454165@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.01