基于Meta分析的穩心顆粒治療心血管疾病的藥物經濟學評價

王小藝，盧 穎，馮曉遠，王 英，王 煊，朱文濤#（.北京中醫藥大學管理學院，北京 0009；.北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 0009）

基于Meta分析的穩心顆粒治療心血管疾病的藥物經濟學評價

王小藝1＊，盧 穎1，馮曉遠1，王 英1，王 煊2，朱文濤1#（1.北京中醫藥大學管理學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 100029）

目的：基于Meta分析評價穩心顆粒治療心血管疾病的有效性、安全性和經濟性。方法：以“穩心顆粒”“穩心”“Wenxinkeli”“Wenxin”等為檢索詞，計算機檢索PubMed、ProQuest、Springer、The Cochrane Library、中國知網、維普及萬方等數據庫（2000年1月－2015年10月），并手工檢索相關期刊與會議論文，篩選穩心顆粒治療心血管疾病的隨機對照試驗文獻，根據適應證進行歸類整理；利用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，采用成本-效果分析和最小成本分析法進行經濟學評價。結果：共納入38篇文獻，其中穩心顆粒治療心律失常20篇、室性早搏9篇、冠心病心絞痛4篇、不穩定型心絞痛3篇、小兒病毒性心肌炎2篇。Meta分析結果顯示，穩心顆粒與對照藥比較，治療心律失常的臨床療效更優、不良反應發生率更低；治療室性早搏的臨床療效和心電圖療效更優、不良反應發生率更低；治療冠心病心絞痛、穩定型心絞痛和小兒病毒性心肌炎的臨床療效更優，差異均有統計學意義（P＜0.05）。增量成本-效果分析結果顯示，穩心顆粒治療以上適應證較對照藥增加的成本完全值得。單因素敏感度分析證實了結果的穩定性。結論：穩心顆粒治療心血管疾病有較好的有效性、安全性和經濟性，但尚需高質量的文獻證據支撐。

穩心顆粒；心血管疾病；系統評價；藥物經濟學

目前，心腦血管疾病的患病人數逐年攀升，據《中國心血管病報告2013》顯示，我國有約1/5的成年人患有心腦血管疾病，且近5年來該疾病居各種病死原因之首[1]。由此，關于心腦血管類藥物的研究也與日劇增，供臨床使用的藥物達200種以上，同時也出現了藥物選擇不當等不合理應用的問題[2]。本研究采用系統評價方法，對穩心顆粒治療心血管疾病的有效性、安全性和經濟性進行綜合評價，以期為心血管疾病用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“穩心顆粒”“穩心”“Wenxinkeli”“Wenxin”等為主題詞，檢索2000年1月－2015年10月中國知網、萬方數據資源系統、維普期刊資源整合服務平臺、PubMed、The Cochrane Library、Springer、ProQuest學位論文全文數據庫等國內外數據庫中發表的相關文獻，并手工檢索相關期刊與會議論文。

1.2 文獻納入與排除標準

參照循證醫學Cochrane協作網工作手冊[3]，制定文獻納入標準：（1）國內外所有已發表的穩心顆粒隨機對照試驗；（2）試驗數據基線可比；（3）干預措施為單獨用藥且穩心顆粒劑量為每次9 g，tid；（4）療程不限；（5）語種為中文、英文；（6）各類心血管疾病診斷標準參照國內外權威指南。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）聯合用藥影響治療效果判斷的文獻；（3）描述性研究；（4）動物實驗；（5）前后數據矛盾及無所需統計指標的文獻。

1.3 質量評價與資料提取

由兩位研究者使用相同數據提取表獨立完成數據收集與核對。提取信息包括：作者、診斷標準、納入與排除標準、樣本量、藥物用法用量、療程、療效指標等。使用改良版Jadad評分表對納入研究進行質量評價，包括隨機序列的產生（2分）、隨機化隱藏（2分）、盲法（2分）、退出與失訪（1分）；總分5分及以上為高質量研究，3～4分為較高質量研究，1～2分為低質量研究。如有分歧由第三位研究者協助解決。

1.4 成本確認及成本-效果分析

本研究成本指用藥方案成本，不包括間接成本、隱性成本及不良反應成本。成本數據來源于藥品價格315網站。將Meta療效結果與成本結合進行藥物經濟性評價，療效比較差異有統計學意義的試驗方案采用成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis，CEA），無統計學意義的采用最小成本分析（Minimum cost analysis，MCA）。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）作為療效分析效應量，計量資料采用標準均數差（SMD）及其95%CI作為效應量。對各項納入研究結果間的異質性用P和I2表示，若P＞0.1、I2＜50%則異質性檢驗結果無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析；反之采用隨機效應模型。

2 文獻篩選

本研究共納入38篇文獻，其中采用穩心顆粒治療心律失常20篇、治療室性早搏9篇、治療冠心病心絞痛4篇、治療不穩定型心絞痛3篇、治療小兒病毒性心肌炎2篇。檢索路徑及結果詳見圖1。對納入文獻的基本特征及質量進行評價，38篇文獻中，共3篇Jadad評分為3分，其中35篇均為1或2分，詳見表1。

圖1 穩心顆粒文獻研究檢索路徑及結果Fig 1 Retrieval pathway and results of Wenxin granules literature study

3 分析結果

3.1 Meta分析結果

穩心顆粒與對照藥治療心律失常共納入20篇文獻[4-23]，根據對照藥不同（普羅帕酮、胺碘酮）進行分析。固定效應模型Meta分析結果顯示，與普羅帕酮和胺碘酮比較，穩心顆粒治療心律失常的臨床療效更優，且不良反應發生率更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

穩心顆粒與對照藥治療室性早搏共納入9篇文獻[24-32]。固定效應模型Meta分析結果顯示，與普羅帕酮比較，穩心顆粒治療室性早搏的臨床療效和心電圖療效更優，且不良反應發生率更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

穩心顆粒與對照藥治療冠心病心絞痛共納入4篇文獻[33-36]。固定效應模型Meta分析結果顯示，常規治療加穩心顆粒治療冠心病心絞痛的臨床療效明顯優于常規治療，差異有統計學意義（P＜0.05）。

穩心顆粒與對照藥治療不穩定型心絞痛共納入3篇文獻[37-39]。固定效應模型Meta分析結果顯示，常規治療加穩心顆粒治療不穩定型心絞痛的臨床療效明顯優于常規治療，差異有統計學意義（P＜0.05）。

穩心顆粒治療小兒病毒性心肌炎共納入2篇文獻[40-41]。固定效應模型Meta分析結果顯示，常規治療加穩心顆粒治療小兒病毒性心肌炎的臨床療效明顯優于常規治療，差異有統計學意義[OR＝4.89，95%CI（1.30，18.38），P＝0.02]。

Meta分析漏斗圖結果顯示，穩心顆粒治療心律失常各點基本對稱分布，故認為文章發表性偏倚較小，詳見圖2；其余適應證因納入文獻數少于10，故未進行漏斗圖分析。Meta分析結果見表2。

3.2 藥物經濟學分析結果

3.2.1 成本-效果分析 根據2015年11月25日藥品價格315網站得到的藥品價格：穩心顆粒（9 g×9袋）24.50元/盒，普羅帕酮（50 mg×100片）8.50元/瓶，胺碘酮（0.2 g×24片）15元/盒。根據藥品成本＝藥品單價×單次藥品使用劑量×每日使用次數×療程（劑量及療程數據見“1.2”項下及表1），計算藥品成本。

通過各適應證納入研究的加權平均有效率得到各組藥物效果數據，基于此效果數據及藥品成本進行藥物經濟學評價，詳見表3。結果顯示，穩心顆粒較普羅帕酮和胺碘酮治療心律失常的臨床療效每增加1個單位，成本分別增加25.24、22.82元。穩心顆粒較普羅帕酮治療室性早搏的臨床療效及心電圖療效每增加1個單位，成本分別增加15.01、29.91元。穩心顆粒加常規治療較常規治療用于冠心病心絞痛的臨床療效及心電圖療效每增加1個單位，成本分別增加12.13、17.84元。穩心顆粒加常規治療較常規治療用于不穩定型心絞痛的臨床療效每增加1個單位，成本增加13.33元。穩心顆粒加常規治療較常規治療用于小兒病毒性心肌炎的臨床療效每增加1個單位，成本增加7.47元。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of included literatures

圖2 穩心顆粒治療心律失常有效性數據的漏斗圖Fig 2 Funnel plot of the effectiveness of Wenxin granules in the treatment of arhythmia

表3 成本-效果分析結果Tab 3 Results of cost-effectiveness analysis

在增量分析中，根據世界衛生組織（WHO）關于藥物經濟學評價的推薦意見：增量成本效果比（ICER）＜人均國內生產總值（GDP），增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得[42]。本研究基于各省物價局數據，以全國人均GDP為依據，根據《中國統計年鑒（2015年）》2014年人均GDP為46 629元，得到穩心顆粒較對照藥增加的成本完全值得、更具有成本效果優勢的結論。

3.2.2 單因素敏感度分析 本研究中藥品價格和藥品療效是不確定性較大的兩個因素，同時也是直接影響ICER的因素，因此保持其他指標不變，分別對藥品價格和藥品療效進行敏感度分析。藥品療效的變化范圍為Meta分析得到的效果的CI，藥品價格的變化范圍為原始數據上下波動10%。敏感度分析結果顯示，研究結果總體穩定，詳見圖3、圖4。

圖3 藥品價格的敏感度分析結果Fig 3 Sensitivity analysis results of drug price

4 討論

在現有證據的基礎上遵循循證原則進行藥物經濟學研究，探索安全、有效、經濟的治療方案，有助于醫師和患者選擇最佳的治療手段。本研究結果表明，穩心顆粒對心律失常、室性早搏、冠心病心絞痛、不穩定型心絞痛、小兒病毒性心肌炎等均有較好的臨床療效及心電圖療效，且不良反應發生率低，臨床經濟性也較好。

圖4 藥品療效的敏感度分析結果Fig 4 Sensitivity analysis results of therapeutic efficacy

本研究的局限性在于納入研究的方法學質量較低，可能影響結果的論證強度；某些適應證納入文獻較少，樣本量較少；研究未考慮間接成本和隱性成本等。因此，評價穩心顆粒治療各適應證的療效和安全性尚需設計嚴謹、大樣本的隨機雙盲安慰劑對照試驗進一步驗證。

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（編輯：胡曉霖）

Pharmacoeconomic Evaluation of Wenxin Granules in the Treatment of Cardiovascular Diseases Based on Meta-analysis

WANG Xiaoyi1，LU Ying1，FENG Xiaoyuan1，WANG Ying1，WANG Xuan2，ZHU Wentao1（1.School of Management，Beijing University of TCM，Beijing 100029，China；2.School of Basic Medical，Beijing University of TCM，Beijing 100029，China）

OBJECTIVE：To evaluate the effectiveness，safety and economy about Wenxin granules in the treatment of cardiovascular diseases based on Meta-analysis.METHODS：Using“Wenxin granules”“Wenxinkeli”“Wenxin”as the search terms，searching PubMed，ProQuest，Springer，The Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang data（Jan.2000-Oct.2015）through computer，relevant journals and conference papers by hand，randomized controlled trials about Wenxin granules in the treatment of cardiovascular diseases were screened and classified according to indications.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software，while cost-effectiveness analysis and minimum cost analysis were used for economic evaluation.RESULTS：Totally，38 literatures were involved，including 20 literatures of arhythmia，9 of premature ventricualr contraction，4 of coronary disease angina pectoris，3 of unstable angina pectoris，2 of pediatric viral myocarditis.Meta-analysis showed that compared with control drug，Wenxin granules showed better clinical efficacy for arrhythmia with less ADR；showed better clinical efficacy and ECG efficacy for premature ventricualr contraction with less ADR；showed better clinical efficacy for angina pectoris of coronary disease，unstable angina pectoris and pediatric viral myocarditis，with statistical significance（P＜0.05）.The incremental cost-effectiveness analysis showed that the additional cost of Wenxin granules in the treatment of above indications was worth it all，compared to control drug. Single factor sensitivity analysis supported the stability of results.CONCLUSIONS：Wenxin granules have a better effectiveness，safety and economy in the treatment of cardiovascular diseases，but still need high-quality evidence to support.

Wenxin granules；Cardiovascular disease；Systematic review；Pharmacoeconomic

R956

A

1001-0408（2017）05-0591-05

2016-04-08

2016-08-18）

＊碩士研究生。研究方向：藥物經濟學。電話：010-64286475。E-mail：xyhy1205@163.com

#通信作者：教授，碩士生導師，博士。研究方向：藥物經濟學、藥品質量風險管理。電話：010-64286475。E-mail：wentao67@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.04