奧卡西平致Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的特點及基因相關性分析Δ

陳 晨，江 祎，師少軍，劉易慧#（.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥學部，武漢 4300；.武漢市新洲區人民醫院藥學部，武漢 43400）

奧卡西平致Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的特點及基因相關性分析Δ

陳 晨1＊，江 祎2，師少軍1，劉易慧1#（1.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥學部，武漢 430022；2.武漢市新洲區人民醫院藥學部，武漢 431400）

目的：探討奧卡西平致Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的臨床特點及其基因多態性。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方、維普、PubMed、EMBase、SpringerLink等數據庫，對有關奧卡西平引起嚴重皮膚不良反應的個案報道文獻進行整理和分析。結果：收集文獻12篇，獲取奧卡西平引發SJS/TEN的病例報道13例。奧卡西平的嚴重皮膚不良反應發生于男性多于女性，不良反應大多發生在用藥后1～14 d，經過糖皮質激素、抗過敏藥物等治療均能痊愈，沒有致死性病例報道。8例患者進行了基因型檢測，其中6例患者為HLA-B*1502陽性，2例為HLA-B*1518/B*4001（HLA-B*1502的變異）。結論：應當嚴密監測奧卡西平的不良反應，注意患者用藥教育與隨訪，必要情況下通過檢測HLA-B*1502基因可指導臨床合理使用奧卡西平，優化臨床用藥方案。

奧卡西平（Oxcarbazepine，商品名：Trileptal），是一種新型抗癲癇藥。美國食品與藥物管理局（FDA）于2000年批準其用于治療成人及4～6歲兒童的部分性癲癇發作，作為單藥治療或輔助治療。自奧卡西平上市以來，其藥品不良反應（ADR）Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的發生率比預計的要高出3～10倍，且起病過程急，病勢、病情嚴重，且病死率極高，尤其是TEN。2005年，美國新的藥品說明書中已增加了該藥品有嚴重的皮膚過敏反應的警告。近年來多項研究顯示，芳香族抗癲癇藥（AED）誘發的嚴重皮膚不良反應（cADRs）與人類白細胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）B家族的基因具有強相關性，顯示該疾病存在基因易感性[1]。并且不同種族人群的HLA基因位點不同。在中國、泰國及東南亞地區其他國家，HLA-B*1502基因與卡馬西平誘導的SJS/TEN呈現出強相關性[2-6]，奧卡西平次之。本文通過對國內外奧卡西平引起SJS和TEN的案例報道進行統計分析，為進一步增強醫護人員對奧卡西平安全性的認知，促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源

通過計算機分別以“Oxcarbazepine”and“Stevens-Johnson syndrome”or“Toxic epidermal necrolysis”or“Severe cutanous adverse drug reactions”or“Severe drug eruption”為英文關鍵詞、“奧卡西平”and“Stevens-Johnson綜合征”or“史-約綜合征”or“史蒂文-約翰遜氏綜合征”or“中毒性表皮壞死松解癥”or“嚴重皮膚藥品不良反應”or“重癥藥疹”為中文關鍵詞，分別檢索PubMed、EMBase、SpringerLink、維普中文科技期刊數據庫、中國知網全文數據庫（CNKI）等數據庫，檢索時間自建庫起至2016年6月21日。同時，根據需要追溯查出與本研究有關的全部文獻并獲取全文。

將檢索到的文獻依據以下標準嚴格篩選：排除因用藥差錯所致不良事件，排除文獻中未說明和未驗證到可能是由奧卡西平引起的；排除未明確診斷為SJS/TEN的報道；排除個案匯總性質的二次綜述性文獻；排除有一稿多投或抄襲嫌疑的病例報道；排除重復報道案例。

2 方法

閱讀納入文獻，分別統計患者年齡、性別、過敏史及用藥史、用法用量、基因型文獻來源，以及ADR臨床表現、出現時間、治療措施與轉歸情況等項目。

3 結果

3.1 基本情況

通過主題詞結合關鍵詞的形式，共檢索出相關文獻20篇，通過篩選共得到涉及SJS/TEN個案報道的文獻12篇[7-18]，其中中文文獻4篇，英文文獻8篇，發表時間為2007－2016年，提取有效病例13例。其中，男性患者9例（69.23%），女性患者4例（30.77%）；平均年齡（29.8± 25.5）歲，最小3歲，最大81歲，具體見表1。

表1 發生SJS/TEN患者的年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and gender of SJS/TEN patients

3.2 原患疾病與過敏史

13例奧卡西平所致SJS/TEN病例中，原患疾病為癲癇的患者10例，三叉神經痛2例，病毒性腦炎1例。1例患者既往有藥物過敏史（具體致敏藥物不詳），1例明確無過敏史，其余患者過敏史文獻中未交待，具體見表2。

3.3 用藥情況

奧卡西平說明書推薦起始劑量為每日600 mg（8～10 mg/kg），分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1周增加日劑量，每次增加劑量不超過600 mg。每日維持劑量范圍在600～2 400 mg，絕大多數患者對每日900 mg的劑量即有效果。本研究納入的13例患者中，除1例未報道具體用法用量以外，其余12例用藥劑量均在150～1 200 mg/d范圍內，多低于常規推薦劑量，單次增加劑量也低于600 mg/d。聯合用藥的有4例，聯用藥物有苯妥英鈉、左乙拉西坦、托吡酯、甲鈷胺片和阿奇霉素。4例患者停用奧卡西平后更換為其他抗癲癇藥物（拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯），皮損未見加劇。

3.4 SJS/TEN發生時間分布

奧卡西平ADR發生時間最快出現在用藥1 d后，最遲為用藥40 d（連續用藥10 d）后，大多分布在14 d以內。由表2中的數據可知，奧卡西平引起cADRs的損害多為遲發型，但是往往在用藥初期就有所表現，應引起臨床醫護人員的高度重視。

3.5 臨床表現

SJS是通過藥物或其他抗原引起人類組織相容性復合物限制性表達，從而激發細胞毒性T細胞引起的特定變應性反應；表現為嚴重滲出性多形性紅斑，累及黏膜，進一步發展出現水皰、皮膚黏膜潰瘍及脫落、TEN等。因此臨床上常認為SJS和TEN是同一種疾病的不同表現形式，皮膚脫落少于體表面積10%為SJS，大于30%為TEN，介于10%～30%者為SJS與TEN共存，表2中最后一個病例即表現為SJS/TEN重疊[18]。由表2還可以看出，除皮膚黏膜的變化外，SJS/TEN也常伴發熱、結膜出血以及心腎等多臟器全身性損害，疾病進展較快。

3.6 治療與轉歸

13例患者中，除4篇文獻未進行相關描述外，其余9例患者均給予停藥及對癥治療，其中8例給予了激素和抗過敏藥物治療，2例使用了丙種球蛋白。13例患者中，1例痊愈，7例緩解，5例未描述。13例患者治療時間不等，最短10 d，最長1個月，具體見表2。

3.7 基因相關性

13例患者中，共有8例進行了基因型測定，其中6例表現為HLA-B*1502陽性，2例為HLA-B*1518/B*4001（HLA-B*1518/B*4001為HLA-B*1502的變異）。

4 討論

4.1 奧卡西平致cADRs的臨床特點和治療手段

研究數據表明，SJS發病率約為每百萬人1.2～7例，約20%發生于兒童，男性多于女性[19]。統計表1中奧卡西平致ADR的性別比例發現，男性明顯多于女性，這與文獻數據一致。但是年齡分布上無明顯區別，可能與本次納入病例數較少有關。

分析發現，即使按照說明書推薦劑量，也依然可能發生嚴重的ADR，表明奧卡西平誘發SJS/TEN與用藥劑量無明顯相關性。國內外研究也指出，奧卡西平引起SJS/TEN的預后同樣與藥物的類型及劑量無關，反而受藥物使用時間影響較大[20-21]。輕型藥疹患者在出現皮疹時需及時停用致敏藥物，能避免疾病的繼續惡化。本研究中的1例患者在出現皮疹后并未及時停藥，導致ADR進一步加重[7]，與文獻報道一致。

SJS和TEN的治療目前以激素沖擊治療和抗過敏治療為主，但TEN患者全身應用皮質激素至今仍有爭議，因其可能增加膿毒血癥并發癥的風險，除非在大面積皮膚損害發生之前使用。嚴重患者在進行相關治療的基礎上，可早期經驗性預防性抗感染[22]。同時還需加強皮膚護理、營養支持等措施，并注意眼部和其他器官的并發癥。

很多個案報道分析了靜脈注射免疫球蛋白對TEN的治療作用。French LE等[23]對8個非對照臨床研究綜述后發現，8項研究中有6項認為注射免疫球蛋白對治療TEN有益，尤其是在疾病的早期給予足夠劑量時（＞2 g/kg）。

4.2 奧卡西平誘發SJS/TEN的基因相關性

分析13例患者的發病地區可以發現，SJS/TEN地域分布上以亞洲為主，這種地域差異性可能與人種和基因型相關。目前已經明確，在漢族人群中，卡馬西平誘發SJS/TEN與HLA-B*1502等位基因呈100%相關，但是綜述發現奧卡西平引起SJS/TEN的病例中，尚存在其他基因型，證明奧卡西平可能存在其他相關的等位基因，如HLA-B*1518/B*4001。Song JS等[24]報道了卡馬西平的另一個可能相關基因位點為HLA-A*3101，但奧卡西平尚未見關于此基因型的相關報道。奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，由于具有不同的代謝通路，被認為比卡馬西平安全。在整個人群中，估計每年奧卡西平誘導的SJS/TEN幾率為每百萬人中0.5～6例[25]，在臺灣地區的漢族人群中奧卡西平致SJS相對風險較卡馬西平低30～40倍。與卡馬西平相比較，奧卡西平相對安全且ADR少，因此已作為部分性發作伴或不伴繼發全身強直-陣攣發作的一線用藥。

4.3 臨床用藥注意事項

奧卡西平是卡馬西平的結構類似物，兩者存在交叉過敏現象。卡馬西平過敏者有25%～30%對奧卡西平過敏，如服用卡馬西平出現剝脫性皮炎者，應避免服用奧卡西平。對于有藥物過敏史的患者，尤其是卡馬西平過敏的患者，用藥過程中應特別注意觀察患者有無發生過敏反應。如有服用卡馬西平出現嚴重過敏史者，應避免服用奧卡西平。

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）在2013年11月發布的藥品安全警示中提示，不同抗癲癇藥的特征不同，在不同廠商產品之間轉換使用抗癲癇藥可能導致ADR發生或癲癇失控[26]。劉寧等[27]的綜述研究也顯示有多例將卡馬西平轉換為奧卡西平治療后出現皮疹的案例，特別是轉換比例過高的患者。本研究表明，使用奧卡西平發生SJS/TEN的患者度過急性期后，換用拉莫

三嗪、左乙拉西坦和托吡酯治療原發疾病，并未產生新發的ADR，這與前述研究認為抗癲癇藥物之間的轉換易導致嚴重不良反應的觀點相悖，但也可能是由于不同轉換藥物和轉換比例的差異性所致。相關問題還有待進一步考察研究。

表2 13例奧卡西平SJS/TEN案例報道統計表Tab 2 Statistical table for 13 cases reports of SJS/TEN induced by oxcarbazepine

13例患者中有4例同時聯用了其他藥物，包括苯妥英鈉、左乙拉西坦、托吡酯、甲鈷胺和阿奇霉素。根據李里等[28]的分析，奧卡西平可升高苯妥英鈉、苯巴比妥和丙戊酸鈉血藥濃度20%～30%，降低拉莫三嗪、卡馬西平和托吡酯的谷濃度，但沒有明顯證據證明苯妥英鈉可以升高奧卡西平的血藥濃度。唑吡酯是細胞色素P450酶（CYP450）的溫和誘導劑，Nallani SC等[29]發現只有高濃度的托吡酯對CYP3A4才存在誘導作用，常規劑量的唑吡酯對肝藥酶的作用非常微弱。左乙拉西坦的蛋白結合率低（＜10%），經人體吸收后僅34%被代謝，且不能通過CYP450、葡萄糖苷酸轉移酶（UGT）或環氧化水解酶與其他藥物發生藥動學相互作用[30]，因此藥物相互作用較小。甲鈷胺主要用于治療周圍神經病變，和奧卡西平的作用機制、代謝途徑均有很大差異，兩者不存在明顯的相互作用。綜上所述，以上4種藥物均不會升高奧卡西平的血藥濃度，因此可以排除聯用這些藥物導致ADR的發生。

阿奇霉素和奧卡西平均為肝藥酶抑制劑，梁艷龍等[14]認為阿奇霉素可升高奧卡西平血藥濃度，且患兒在患腦炎后半年內對抗癲癇藥物敏感性高，可能也是導致ADR發生的原因。因此，在臨床使用中應盡量避免聯用。

5 結語

奧卡西平由于療效肯定、安全性較高，在臨床上的應用越來越廣泛。但是其引起cADRs的機制尚不明確，本文概述了近10年來國內外文獻關于奧卡西平引發SJS/TEN臨床表現和防治措施的報道，旨在引起臨床工作者的關注。在奧卡西平的臨床應用中做好ADR監測和防治工作：用藥前詢問患者家族史和藥物過敏史；用藥劑量正規化、合理化；盡量減少聯合用藥；用藥期間定期密切觀察患者情況，有條件者可以進行基因檢測，HLA-B*1502和HLA-B*1518陽性患者盡量避免使用，陰性患者在使用中也需謹慎，監測患者各項生理指標和血藥濃度。若出現輕微的ADR可視病情減量服藥，嚴重的ADR須停藥并對癥治療。

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Analysis of the Characteristics and Gene Relationship of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Induced by Oxcarbazepine

CHEN Chen1，JIANG Yi2，SHI Shaojun1，LIU Yihui1（1.Dept.of Pharmacy，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China；2.Dept.of Pharmacy，Wuhan Xinzhou District People’s Hospital，Wuhan 431400，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical characteristics and gene polymorphism of oxcarbazepine（OXC）-induced Stevens-Johnson syndrome（SJS）and toxic epidermal necrolysis（TEN）.METHODS：Retrieved from CNKI，Wanfang，VIP，PubMed，EMBase，SpringerLink and other databases，case reports about OXC-induced severe ADR were summarized and analyzed.RESULTS：Twelve literatures were collected，and 13 case reports about OXC-induced SJS/TEN were obtained.Male had more OXC-induced severe skin ADR than female.ADR mostly occurred during 1-14 d after medication.All patients were cured with treatment of glucocorticoid and antiallergy，without death case.Genotyping for 8 patients were performed and 6 of them showed the presence of HLA-B*1502 allele.While HLA-B alleles of 2 patients were HLA-B*1518/B*4001，which was the variation of HLA-B*1502.CONCLUSIONS：OXC-induced ADR should be monitored closely.Great importance should be attached to patient education and follow-up program.HLA-B*1502 gene detection should be performed to guide rational use of OXC and optimize clinical drug use plan.

Oxcarbazepine；Stevens-Johnson syndrome；Toxic epidermal necrolysis；HLA-B*1502 gene

R971+.6；R969.3

A

1001-0408（2017）05-0620-06

2016-09-14

2016-10-31）

國家科技支撐計劃子課題（No.2013BAI06B04）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：027-85351703。E-mail：cenzi1987@163.com

#通信作者：主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：027-85351703。E-mail：kafkaliu@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.12

關鍵詞奧卡西平；Stevens-Johnson綜合征；中毒性表皮壞死松解癥；HLA-B*1502