3類常用降壓藥對老年高血壓患者髖關節術后認知功能的影響Δ

張 亮，徐詣芝，敖 麗，劉艷艷，曲世界，胡仁智，湯 偉，傅 洪（.重慶市中醫院麻醉科，重慶40002；2.重慶市人民醫院腫瘤血液科，重慶 40004；.重慶市中醫院檢驗科，重慶 40002）

3類常用降壓藥對老年高血壓患者髖關節術后認知功能的影響Δ

張 亮1＊，徐詣芝2#，敖 麗1，劉艷艷1，曲世界1，胡仁智3，湯 偉1，傅 洪1（1.重慶市中醫院麻醉科，重慶400021；2.重慶市人民醫院腫瘤血液科，重慶 400014；3.重慶市中醫院檢驗科，重慶 400021）

目的：考察3類常用降壓藥對老年高血壓患者髖關節術后認知功能的影響。方法：序貫性納入合并高血壓且長期服用降壓藥治療（術前2周內未更換降壓藥）、擇期行骨科髖關節術的患者90例，按服用降壓藥種類分為血管緊張素受體阻滯藥（ARB）組、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）組和鈣通道阻滯藥（CCB）組，各30例。所有患者均采用硬膜外麻醉進行骨科髖關節術。術前1 d（T0）、術后1 d（T2）、術后3 d（T3），采用簡易智力量表（MMSE）評價患者認知功能。術前1 d（T0）、術畢即刻（T1）、術后1 d（T2）測定患者血清S100β蛋白的濃度。結果：與T0時比較，ARB組患者T2時、ACEI組和CCB組患者T2、T3時MMSE評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；T2、T3時，ACEI組和CCB組患者MMSE評分顯著低于ARB組患者，CCB組患者MMSE評分顯著低于ACEI組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。與T0時比較，3組患者T1、T2時血清S100β蛋白濃度顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與ARB組比較，ACEI組和CCB組患者T1、T2時血清S100β蛋白濃度顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與ACEI組患者比較，CCB組患者T1、T2時血清S100β蛋白濃度顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。3組患者認知功能障礙（POCD）發生率由低到高依次為ARB組（30%）、ACEI組（43%）、CCB組（57%），且CCB組患者POCD發生率顯著高于ARB組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：降壓藥可改善老年高血壓患者髖關節術后認知功能，服用ARB類降壓藥的患者POCD發生率最低，效果優于ACEI類和CCB類降壓藥。

高血壓；降壓藥；認知功能障礙

術后認知功能障礙（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指手術后出現的認知功能的下降，以學習記憶力降低為主，老年人常見。POCD多為暫時性功能性表現，但重者也可發生永久性認知障礙。因POCD和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）具有共同的發病解剖基礎和相似的臨床表現，故POCD亦被認為是醫源性AD。高血壓是心腦血管病的主要危險因素之一，研究發現高血壓患者并發AD的概率明顯升高[1]；高血壓患者圍術期POCD的發生率也明顯增高[2-3]。積極控制血壓可以改善高血壓患者的認知功能[4]。同時，高血壓患者圍術期血壓波動明顯，降壓藥的應用可平穩血壓，有利于減少并發癥，保護認知功能。腎素血管緊張素系統（Renin-angiotensin system，RAS）抑制類藥物，包括血管緊張素受體阻滯藥（Angiotensin receptor blocker，ARB）、血管緊張素轉化酶抑制劑（Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI），這一類藥與鈣通道阻滯藥（Calcium channel blocker，CCB）相比，更有利于改善高血壓患者認知狀況，減少AD的發生[5-6]。故本研究擬評價常用的ARB、ACEI和CCB這3類降壓藥對老年高血壓患者術后認知功能的影響是否存在差異，從而為POCD的臨床預防用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡＞60歲者；（2）合并高血壓且長期服用降壓藥治療（術前2周內未更換降壓藥）；（3）結合臨床實際用藥情況及參考文獻[5]選擇單一服用ARB、ACEI和CCB 3類藥物患者；（4）美國麻醉醫師協會（ASA）分級≤Ⅳ級。排除標準：（1）有糖尿病、腦出血、腦梗死和心力衰竭、心肌梗死等病史者；（2）有藥物濫用史者；（3）認知功能異常者[簡易智力量表（Mini-mental state examination，MMSE）評分≤23分]。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書后，序貫性納入2014年7月－2016年2月擬行骨科髖關節手術患者90例，按應用降壓藥類別分為ARB組、ACEI組和CCB組，各30例。3組患者一般情況、手術情況及麻醉藥物用量等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information among 3 groups（±s）

表1 3組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information among 3 groups（±s）

組別ARB組ACEI組n 女30 30年齡，歲71.2±6.1 69.7±6.7體質量，kg 53.6±8.5 53.6±6.7性別，例男12 13 18 17手術時間，min 110±23 110±18輸液量，mL 1 843±287 1 907±257出血量，mL 272±92 270±94尿量，mL 213±109 228±95 1.192%羅哌卡因用量，mL 7.6±2.6 7.2±1.9咪達唑侖用量，mg 0.73±1.05 0.70±0.92地佐辛用量，mg 6.00±2.98 6.33±3.06麻黃堿用量，mg 2.20±5.10 3.40±5.83

1.3 麻醉方法與管理

ARB組患者長期服用ARB類降壓藥治療，ACEI組患者長期服用ACEI類降壓藥治療，CCB組患者長期服用CCB類降壓藥治療，各組患者術前2周內未更換降壓藥。所有患者術前禁食12 h、禁飲8 h，入室后面罩吸氧并開放外周靜脈，于椎管內注藥前輸注復方氯化鈉5～10 mL/kg。所有患者均采用硬膜外麻醉，側臥，以L2-3為穿刺間隙，向頭側置管4 cm，以1%利多卡因3～5 mL為試探劑量，麻醉確認有效后給予追加劑量1.192%羅哌卡因3～5 mL，15 min后根據麻醉效果及平面再次決定是否給予1.192%羅哌卡因3～5 mL，麻醉平面盡量控制在T10以下。常規給予地佐辛2.5～5 mg，術中效果欠佳時追加咪達唑侖1～2 mg、地佐辛5 mg。術中血壓維持在基礎血壓的±30%以內，低于此范圍或收縮壓低于90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）時，給予升壓處理；高于此范圍或收縮壓高于180 mmHg時，給予降壓處理。術后給予靜脈自控鎮痛，維持視覺模擬（VAS）評分≤4分。

1.4 監測指標

（1）術前1 d（T0）、術后1 d（T2）、術后3 d（T3），采用MMSE評價3組患者認知功能。MMSE共19項，項目1～5為時間定向；6～10為地點定向；項目11分為3個小項，為語言即刻記憶；項目12分為5個小項，檢查注意和計算；項目13分為3個小項，查短程記憶；項目14分為2個小項，為物體命名；項目15為語言復述；項目16為閱讀理解；項目17分為3個小項，為語言理解；項目18要求說一個句子，檢測言語表達；項目19要求圖形描畫。量表共30個小項，滿分30分，術后測試得分較術前降低≥2分者視為發生POCD[7]。（2）檢測各組患者術前1 d（T0）、術畢即刻（T1）和術后1 d（T2）血清S100β蛋白的濃度。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，3組組間比較采用單因素方差分析。不同時間點MMSE評分及血清S100β蛋白的濃度采用重復測量的方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者不同時間點MMSE評分比較

與T0時比較，ARB組患者T2時、ACEI組和CCB組患者T2、T3時MMSE評分顯著降低；且T2、T3時，ACEI組和CCB組患者MMSE評分顯著低于ARB組患者，CCB組患者MMSE評分顯著低于ACEI組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者不同時間點MMSE評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of MMSE scores among 3 groups at different time points（±s，score）

表2 3組患者不同時間點MMSE評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of MMSE scores among 3 groups at different time points（±s，score）

注：與T0比較，＊P＜0.05；與ARB組比較，#P＜0.05；與ACEI組比較，ΔP＜0.05Note：vs.T0，＊P＜0.05；vs.ARB group，#P＜0.05；vs.ACEI group，ΔP＜0.05

27.0±1.9 25.5±2.4＊#23.7±2.9＊#Δ組別ARB組ACEI組CCB組n T0T2T330 30 30 27.1±1.4 26.8±1.3 26.5±1.3 26.0±2.1＊24.4±2.8＊#22.1±3.9＊#Δ

2.2 3組患者不同時間點血清S100β蛋白濃度比較

T0時，3組患者血清S100β蛋白濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；T1、T2時3組患者血清S100β蛋白濃度較T0時顯著升高，且ACEI組和CCB組患者血清S100β蛋白濃度顯著高于ARB組，CCB組患者血清S100β蛋白濃度顯著高于ACEI組，差異有均統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 3組患者不同時間點血清S100β蛋白濃度比較（±s，μg/L）Tab 3 Comparison of S100β protein concentration in among 3 groups at different time points（±s，μg/L）

表3 3組患者不同時間點血清S100β蛋白濃度比較（±s，μg/L）Tab 3 Comparison of S100β protein concentration in among 3 groups at different time points（±s，μg/L）

注：與T0比較，＊P＜0.05；與ARB組比較，#P＜0.05；與ACEI組比較，ΔP＜0.05Note：vs.T0，＊P＜0.05；vs.ARB group，#P＜0.05；vs.ACEI group，ΔP＜0.05

0.25±0.07＊0.38±0.18＊#0.55±0.24＊#Δ組別ARB組ACEI組CCB組n T0T1T230 30 30 0.19±0.06 0.17±0.07 0.19±0.07 0.30±0.10＊0.43±0.22＊#0.60±0.26＊#Δ

2.3 3組患者POCD發生率比較

3組患者POCD發生率由低到高依次為ARB組（30%）、ACEI組（43%）、CCB組（57%），且CCB組患者POCD發生率顯著高于ARB組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

POCD是麻醉手術后常見并發癥，近年來逐漸受到臨床重視。MMSE評分是目前臨床應用較為廣泛的方法之一，簡單易行，敏感性為87%，特異性為82%[8]。S100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于中樞神經系統各部的星狀神經膠質細胞中，細胞損傷時釋放入血，其濃度變化與POCD密切相關，被認為是預測POCD發生的判斷指標[2]。

本研究觀察了臨床常見的3類降壓藥，考慮到ARB類和ACEI類作用于RAS，全身麻醉誘導中容易因為自主神經系統的抑制和RAS的抑制導致術中低血壓。為排除低血壓對試驗可能的影響，本研究采用硬膜外麻醉，進而避免了全身麻醉對自主神經系統的影響；同時對患者進行術前容量補充，且采用少量多次滴定的方法控制麻醉效果及平面。結果表明，3組患者低血壓發生率及血管活性藥物的用量無明顯差別。此外，本研究限定了納入標準，排除了對POCD影響明顯的疾病和用藥史，均衡了POCD影響因素。

本研究結果顯示，患者術后MMSE評分由高到低依次為ARB組＞ACEI組＞CCB組，術后血清S100β蛋白濃度由低到高依次為ARB組＜ACEI組＜CCB組，結合POCD的發生率，提示對于POCD的發生預防作用由低到高依次為ARB組＜ACEI組＜CCB組。神經元的老化，中樞炎癥的激活導致神經功能的抑制是AD和POCD的共同發病基礎，減輕中樞炎癥可以減少AD進程和POCD的發生。RAS的過度激活導致血管緊張素Ⅳ（AngiotensinⅣ，AngⅣ）高表達，被認為是高血壓的發病機制之一，可誘導血管內皮舒縮功能異常和炎癥因子的過度表達，從而促進原發性高血壓及AD的發生[9]。手術亦可誘導AngⅣ的釋放，破壞血腦屏障[10]，促進外周炎癥進入中樞，損害神經功能。ARB和ACEI同屬RAS抑制類藥物，研究發現，抑制手術誘發的AngⅣ，可以保護血腦屏障，減輕中樞炎癥[11-12]，從而減少神經細胞損傷，降低血清S100β蛋白濃度，保護認知功能。與ACEI比較，ARB通過阻斷AngⅣ與其1型受體結合能發揮抗炎作用，部分ARB制劑還能激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，進一步增強抗炎作用[13]。AngⅣ也能部分與2型受體結合，當1型受體阻斷時，與2型受體結合增強，近年發現選擇性的2型受體激動劑具有抗炎作用[14]。因此ARB可能通過獲得更好的抗炎效果從而具有更好的術后認知保護功能。

綜上所述，降壓藥可影響老年高血壓患者髖關節術后認知功能，服用ARB類降壓藥的患者POCD發生率最低，效果優于ACEI類和CCB類降壓藥，但其具體作用機制仍需要進一步研究和證實。

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Effects of 3 Types of Antihypertensive Drugs on Cognitive Function in Elderly Hypertensive Patients after Acetabular Surgery

ZHANG Liang1，XU Yizhi2，AO Li1，LIU Yanyan1，QU Shijie1，HU Renzhi3，TANG Wei1，FU Hong1（1.Dept.of Anesthesiology，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021，China；2.Dept.of Oncology and Hematology，Chongqing General Hospital，400014；3.Dept.of Clinical Laboratory，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of 3 types of antihypertensive drugs on cognitive function in elderly hypertensive patients after acetabular surgery.METHODS：Ninety hypertensive patients receiving antihypertensive drugs for a long term（not changed antihypertensive drugs within 2 weeks before surgery）undergoing selective acetabular surgery were included sequentially and divided into angiotensin receptor blocker（ARB）group，angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）group and calcium channel blocker（CCB）group according to the types of antihypertensive drugs，with 30 cases in each group.All patients received acetabular surgery under epidural anesthesia.The cognitive function of patients was evaluated by using MMSE 1 d before surgery（T0），1 d after surgery（T2）and 3 d after surgery（T3）.The concentration of S100β protein serum was determined 1d before surgery（T0），immediately after surgery（T1）and 1 d after surgery（T2）.RESULTS：Compared with T0，MMSE score of ARB group at T2，those of ACEI group and CCB group at T2and T3were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）. Compared with ARB group，MMSE score of ACEI group and CCB group at T2，T3were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with ACEI group，MMSE score of CCB group at T2，T3were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with T0，the concentration of S100β protein serum in serum 3 groups were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with ARB group，the concentration of S100β protein serum in ACEI group and CCB group were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with ACEI group，the concentration of S100β protein serum in CCB group at T1，T2were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of cognitive dysfunction was in ascending order of ARB group（30%）＜ACEI group（43%）＜CCB group（57%）.The incidence of cognitive dysfunction in CCB group was significantly higher than in ARB group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Antihypertensive drugs can improve the cognitive function in elderly hyperten-sive patients after acetabular surgery.The incidence of cognitive dysfunction in the patients taking ARB is the lowest，better than ACEI and CCB.

R972+.4；R614

A

1001-0408（2017）05-0636-04DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.16

2016-06-23

2016-08-09）

（編輯：黃 歡）

重慶市衛生計生委醫學科研計劃項目（No.20142073、2012-2-221）

＊副主任醫師，碩士。研究方向：腦保護。電話：023-67983696。E-mail：454801672@qq.com

#通信作者：副主任醫師，博士。研究方向：腎素-血管緊張素系統與疾病的關系。電話：023-63514328。E-mail：632828620@qq.com