布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入對塵肺病大容量全肺灌洗圍術期患者的療效影響

楊懷宇，石江濤（重慶煤炭職業病醫院塵肺科，重慶 402160）

布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入對塵肺病大容量全肺灌洗圍術期患者的療效影響

楊懷宇＊，石江濤#（重慶煤炭職業病醫院塵肺科，重慶 402160）

目的：探討布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入對塵肺病大容量全肺灌洗（WLL）圍術期患者的療效和安全性影響。方法：選取我院2014年12月－2016年5月全身麻醉完成WLL術的塵肺病男性患者150例，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，各75例。兩組患者均采用全身靜脈復合麻醉，并采用WLL術和間歇與呼吸機呼吸頻率同步的純氧手動正壓通氣交替負壓吸引；治療組患者在術前3 d至術后3 d給予吸入用布地奈德混懸液2 mL，bid+吸入用復方異丙托溴銨溶液2.5 mL，tid，霧化吸入。觀察兩組患者不同灌洗階段的動脈血氣指標[血酸堿度（pH）、血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）和剩余堿（BE）]水平，術前3 d和術后7 d的肺功能指標[用力肺活量（FVC）、最大通氣量（MVV）和第一秒用力呼氣容積（FEV1）占FVC比值]水平、血氣指標水平和臨床癥狀評分，并記錄不良反應發生情況。結果：單/雙側肺灌洗畢雙肺通氣20 min后，兩組患者PaO2均較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后3 d，兩組患者FVC、MVV、FEV1/FVC、PaO2均明顯升高，PaCO2和臨床癥狀評分均明顯降低，且治療組患者FVC、FEV1/FVC、PaO2和臨床癥狀評分明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組患者氣道痙攣、低氧血癥和氣道壓增高的發生率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：給予WLL圍術期的塵肺病患者布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入的輔助治療，可提高WLL的臨床療效，減少術中不良反應的發生。

布地奈德；復方異丙托溴銨；塵肺病；大容量全肺灌洗；霧化吸入

肺塵埃沉著病（以下簡稱“塵肺病”）是由于職業活動中長期吸入生產性粉塵，并在肺內潴留而引起的以肺組織彌散性纖維化（瘢痕）為主的全身性疾病。塵肺病的臨床治療以大容量全肺灌洗（WLL）為主，采用物理和化學方法清除肺泡、細支氣管內乃至肺間質內的異物、有害物質和致纖維化因子，清除肺部的粉塵和炎癥細胞，改善患者咳嗽、咳痰、氣促、胸痛和胸悶等臨床癥狀，減少急性加重及其他并發癥的發生，提高患者生活質量[1-2]。WLL術中、術后患者常并發支氣管痙攣、一過性低氧血癥等不良反應，影響患者療效及術后恢復。近年來的研究顯示，復方異丙托溴銨霧化吸入對塵肺病患者具有較好的臨床療效[3]，布地奈德聯合沙丁胺醇霧化吸入可提高塵肺病WLL圍術期患者的療效并減少并發癥的發生[4]，但布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入對塵肺病WLL圍術期患者的療效未見研究證實。鑒于此，本研究探討了布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入對塵肺病WLL圍術期患者的療效影響和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《塵肺病診斷標準》[5]者；（2）擬全身麻醉完成WLL術；（3）年齡為30～65歲；（4）30 d內未全身性使用激素。

排除標準：（1）胸膜下直徑＞2 cm的肺大泡者[6]；（2）合并氣胸、肺部感染、活動性肺結核、支氣管哮喘者；（3）合并嚴重心功能不全、癌癥晚期者；（4）存在嚴重的免疫功能障礙者；（5）存在激素應用禁忌證者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過后，選取我院2014年12月－2016年5月全身麻醉完成WLL術的塵肺病男性患者150例，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，各75例。其中，治療組患者平均年齡為（49.5±8.2）歲；塵肺病觀察期11例，Ⅳ期34例，Ⅳ期25例，Ⅳ期5例；平均體質量為（62.3±10.7）kg，平均身高為（168.5±6.1）cm。對照組患者平均年齡為（47.2±7.8）歲；塵肺病觀察期12例，Ⅳ期31例，Ⅳ期26例，Ⅳ期6例；平均體質量為（60.8±12.1）kg，平均身高為（167.3± 5.5）cm。兩組患者年齡、塵肺病病期、體質量和身高等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 麻醉誘導及維持 兩組患者均采用全身靜脈復合麻醉。麻醉誘導方案為依次靜脈注射咪達唑侖注射液0.05 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液3 μg/kg、丙泊酚注射液1 mg/kg、注射用維庫溴銨0.08 mg/kg。根據患者身高、體質量、口腔咽喉和胸部X片選用35～39 F的Robertshaw雙腔支氣管導管插入氣道，根據聽診、氣道壓、水杯氣泡法和纖維支氣管鏡（日本奧林巴斯醫療株式會社生產，型號BF-3C40）檢測，判斷雙腔支氣導管對位和兩肺分隔情況，予單肺通氣。麻醉維持方案為丙泊酚注射液400 mg+枸櫞酸芬太尼注射液0.2 mg+注射用維庫溴銨16 mg加入0.9%氯化鈉注射液中配制成60 mL復合溶液，以1～4 mg/（kg·h）的速率持續泵注，并根據患者循環情況和麻醉程度調整劑量。

1.3.2 WLL灌洗方法 兩組患者均采用WLL，肺灌洗液為0.9%氯化鈉注射液（37Ⅳ）500～1 500 mL，每側肺灌洗不超過15次，灌洗液總量為10～20 L，以灌洗回收液無色、澄清為止。于第3、6、9次引流末及每側肺灌洗完畢進行與呼吸機呼吸頻率同步的純氧手動正壓通氣（壓力4～5 kPa）交替負壓吸引（壓力40～50 kPa），促進灌洗液排出，預防低氧發生。然后雙肺通氣，適當應用呼吸末正壓通氣，在灌洗側肺殘留液基本排出和吸收、呼吸音基本恢復、純氧條件下氧分壓達40 kPa以上，且氣道壓、順應性等指標接近灌洗前水平，生命體征平穩的狀態下，重復上述方法灌洗另一側肺和拔出導管[7]。

1.3.3 霧化吸入 治療組患者在術前3 d至術后3 d給予吸入用布地奈德混懸液（澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd，注冊證號：H20140475，規格：2 mL∶1 mg）2 mL，bid+吸入用復方異丙托溴銨溶液（比利時SCS Boehringer Ingelheim Comm.V，注冊證號：H20150173，規格：2.5 mL/支）2.5 mL（其中含異丙托溴銨0.5 mg、沙丁胺醇3 mg），tid，霧化吸入。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者不同灌洗階段的動脈血氣指標[血酸堿度（pH）、血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（Pa-CO2）和剩余堿（BE）]水平。（2）觀察兩組患者術前3 d和術后7 d的肺功能指標[用力肺活量（FVC）比值、最大通氣量（MVV）比值和第1秒用力呼氣容積（FEV1）占FVC比值]水平、血氣指標（pH、PaO2和PaCO2）水平和臨床癥狀評分。臨床癥狀評分——Ⅳ咳嗽：無咳嗽0分，輕度咳嗽1分，中度咳嗽2分，重度咳嗽3分；Ⅳ咳痰：無痰0分，少量痰（10～50 mL）1分，中量痰（51～100 mL）2分，大量痰（＞100 mL）3分；Ⅳ活動受限：活動不受限0分，輕度受限1分，中度受限2分，重度受限3分[8-9]。（3）記錄患者WLL術中不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例（構成比）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.1 兩組患者不同灌洗階段動脈血氣指標比較

灌洗前，兩組患者pH、PaO2、PaCO2和BE等血氣指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。單/雙側肺灌洗畢雙肺通氣20 min后，兩組患者PaO2均較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者不同灌洗階段動脈血氣指標比較見表1。

表1 兩組患者不同灌洗階段動脈血氣指標比較（n＝75）Tab 1 Comparison of arterial blood gas indexes between 2 groups at different lavage stages（n＝75）

2.2 兩組患者術前術后肺功能、血氣指標和臨床癥狀評分比較

術前3 d，兩組患者肺功能、血氣指標和臨床癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后7 d，兩組患者FVC、MVV、FEV1/FVC、PaO2均明顯升高，PaCO2和臨床癥狀評分均明顯降低，且治療組患者FVC、FEV1/ FVC、PaO2和臨床癥狀評分均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術前術后肺功能、血氣指標和臨床癥狀評分比較見表2。

2 結果

表2 兩組患者術前術后肺功能、血氣指標和臨床癥狀評分比較（n＝75）Tab 2 Comparison of lung function，blood gas indexes and clinical symptom score between 2 groups before and after surgery（n＝75）

2.3 不良反應

兩組患者術中均發生氣道痙攣、低氧血癥和氣道壓增高等不良反應。治療組患者上述不良反應的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者術中不良反應發生情況[n＝75，例（%%）]Tab 3 The occurrence of ADR in 2 groups during surgery[n＝75，case（%%）]

3 討論

塵肺病的發生和進展是由于長期滯留在細支氣管與肺泡腔內的呼吸性粉塵不斷被巨噬細胞吞噬，患者患病后雖然脫離粉塵環境，但病變仍然繼續進展。WLL是針對塵肺病存在的肺部粉塵和炎癥細胞因子而采取的針對肺泡炎癥的治療措施。WLL不但能清除殘留在肺泡內的粉塵、巨噬細胞、致炎因子和致纖維化因子，還可以改善癥狀，促進肺功能恢復。研究表明，塵肺病的發生與粉塵濃度呈顯著的相關性，肺內粉塵沉積量與塵肺病病變程度呈顯著的相關性[10]。因此，排出肺內粉塵或阻斷粉塵引起肺纖維化是延緩塵肺病進展的措施。WLL采用單肺通氣，使肺泡的通氣血流比例失調，致氣體交換障礙，常引起低氧血癥。通過采取間歇與呼吸機呼吸頻率同步的純氧手動正壓通氣交替負壓吸引可緩解上述不良反應。加壓通氣不僅可有效防治低氧血癥，同時可加速排塵，減少肺內粉塵殘余量，促進肺表面活性物質的恢復，縮短雙肺灌洗時間間隔，提高雙肺同期灌洗率，降低WLL不良反應發生率，提高WLL的安全性。

糖皮質激素吸入能在短期內起到控制氣道炎癥的作用，主要用于支氣管哮喘急性發作、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重等[10]。吸入用復方異丙托溴銨溶液為含異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇的復方制劑。異丙托溴銨為第四代阿托品衍生物，有強烈的舒張支氣管的作用，通過拮抗迷走神經釋放的乙酰膽堿遞質，抑制迷走神經反射；沙丁胺醇為選擇性β2腎上腺素受體激動藥，能選擇性與支氣管平滑肌的β2受體結合，抑制炎癥細胞釋放炎癥介質，舒張呼吸道平滑肌，拮抗支氣管收縮作用，產生支氣管擴張作用；兩者聯用可產生協同作用。由于慢性支氣管炎、COPD是塵肺病最主要的并發癥，且與手術有關的神經反射（如牽拉反射、疼痛反射、咳嗽反射和肺牽張反射）、氣管插管、吸痰等誘發氣道收縮、支氣管痙攣，導致行WLL的塵肺病患者有不同程度的氣道高反應性，臨床治療常在行WLL前或術后應用支氣管擴張藥或聯用糖皮質激素來提高WLL療效。如王梅芳等[4]的研究給予吸入用布地奈德混懸液聯合硫酸沙丁胺醇氣霧劑霧化吸入能明顯減少患者WLL術中氣道痙攣等不良發應的發生，促進患者術后肺功能恢復和臨床癥狀的改善。朱曉鶯[3]的研究顯示，復方異丙托溴銨沙丁胺醇對煤工塵肺病合并COPD患者的療效顯著。但復方異丙托溴銨沙丁胺醇聯合糖皮質激素霧化吸入對WLL術患者的療效的報道較為少見。

本研究結果顯示，兩組患者在不同灌洗階段的pH、PaCO2和BE等血氣指標比較，差異并不顯著；PaO2雖有顯著改善（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義。WLL術后7 d的療效觀察發現，兩組患者FVC、MVV、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、臨床癥狀評分均得到改善，且治療組患者FVC、FEV1/FVC、PaO2和臨床癥狀評分明顯優于對照組，提示治療組治療方法的療效較好，與張琪鳳等[8]的研究結論基本一致。

本研究治療過程中未發生呼吸衰竭、心律失常、氣胸、肺水腫、休克、咯血、肺栓塞等嚴重的不良反應，且治療組患者氣道痙攣、低氧血癥和氣道壓增高的發生率均明顯低于對照組，可見布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入可降低WLL不良反應的發生。

張映銘等[11]的研究顯示，WLL可清洗出患者肺泡和細支氣管內的大量粉塵、巨噬細胞等致病因子，暫時緩解肺泡炎癥，近期療效較好。但是，機體為維持WLL后生理平衡并修復繼發的肺泡炎，通過體液調節向肺泡內補充白細胞和免疫物質，會形成新的損傷，故WLL的遠期療效欠佳。臨床常采用反復多次開展WLL來提高其療效，增加了患者的痛苦和經濟壓力。復方異丙托溴銨聯合糖皮質激素對炎癥細胞因子的強烈抑制作用，除改善患者的近期療效外，是否可提高患者的遠期療效，或降低反復開展WLL的頻率，尚待隨訪觀察加以證實。

綜上所述，給予WLL圍術期的塵肺病患者布地奈德聯合復方異丙托溴銨霧化吸入的輔助治療，可提高WLL的臨床療效，減少術中不良反應的發生。本研究的不足之處在于樣本量較小、觀察時間較短、未跟蹤監測患者的遠期療效，尚需今后大樣本的長期臨床研究進一步驗證。

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（編輯：陶婷婷）

Effects of Aerosol Inhalation of Budesonide Combined with Compound Ipratropium Bromide on Therapeutic Efficacy of Patients with Pneumoconiosis during Perioperative Period of Massive Whole-lung Lavage

YANG Huaiyu，SHI Jiangtao（Dept.of Pneumoconiosis，Chongqing Coal Occupation Disease Hospital，Chongqing 402160，China）

Budesonide；Compound ipratropium bromide；Pneumoconiosis；Massive whole-lung lavage；Aerosol inhalation

R135.2

A

1001-0408（2017）05-0656-04

2016-08-14

2016-12-15）

＊副主任醫師。研究方向：肺灌洗的臨床及基礎研究。電話：023-49863628。E-mail：yanghuaiyu321@sohu.com

#通信作者：副主任醫師。研究方向：肺灌洗的臨床及基礎研究。電話：023-49826130。E-mail：402751796@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.22

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the effects of aerosol inhalation of budesonide combined with Compound ipratropium bromide on therapeutic efficacy and safety of patients with pneumoconiosis during perioperative period of massive whole-lung lavage（WLL）.METHODS：One hundred and fifty male patients with pneumoconiosis receiving WLL under general anesthesia selected from our hospital during Dec.2014-May 2016 were divided into treatment group and control group in accordance with random number table，with 75 cases in each group.Both groups received WLL under general anesthesia as well as pure-oxygen manual positive pressure ventilation alternating with negative pressure drainage keeping interval and respiratory rate of ventilator synchronization.Treatment group was given Budesonide suspension 2 mL，bid+Compound ipratropium bromide solution 2.5 mL，tid，by aerosol inhalation from 3 d before surgery to 3 d after surgery.The levels of arterial blood gas indexes（pH，PaO2，PaCO2，BE）at different lavage stages，lung function indexes（FVC，MVV，FEV1/FVC），blood gas indexes and clinical symptom score 3 d before surgery and 7 d after surgery were observed in 2 groups，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：After two-lung ventilation for 20 min following unilateral/bilateral lung lavage，PaO2of 2 groups were all increased significantly compared to before surgery，with statistical significance（P＜0.05）；but there was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.three days after surgery，FVC，MVV，FEV1/FVC and PaO2of 2 groups were all increased significantly，PaCO2and clinical symptom score were all decreased significantly.FVC，FEV1/FVC，PaO2and clinical symptom score of treatment group were significantly better than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of airway spasm，hypoxemia and airway pressure increasing in treatment group were significantly lower than in control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：During perioperative period of WLL，the aerosol inhalation of budesonide combined with Compound ipratropium bromide for patients with pneumoconiosis can improve clinical efficacy of WLL and reduce the occurrence of ADR during surgery.