苯環喹溴銨噴鼻劑治療感冒后急性鼻炎的臨床研究

李彩霞，馬忠英，吳昌歸，李志奎#，劉春濤，吳亞梅，郝青林，韓曉雯，章學毓（1.吳起縣人民醫院，陜西吳起 100；.第四軍醫大學西京醫院呼吸科，西安 100；.四川大學華西醫院呼吸科，成都 1001；.重慶醫科大學第一附屬醫院呼吸科，重慶 0001；.昆明醫學院第一附屬醫院呼吸科，昆明 00；.河北省人民醫院呼吸科，石家莊 0001；.天津市人民醫院呼吸科，天津 00000）

渴、鼻腔發熱、舌根發麻、鼻腔發癢、鼻干。

苯環喹溴銨噴鼻劑治療感冒后急性鼻炎的臨床研究

李彩霞1，2＊，馬忠英2，吳昌歸2，李志奎2#，劉春濤3，吳亞梅4，郝青林5，韓曉雯6，章學毓7（1.吳起縣人民醫院，陜西吳起 717600；2.第四軍醫大學西京醫院呼吸科，西安 710032；3.四川大學華西醫院呼吸科，成都 610041；4.重慶醫科大學第一附屬醫院呼吸科，重慶 400016；5.昆明醫學院第一附屬醫院呼吸科，昆明 650032；6.河北省人民醫院呼吸科，石家莊 050051；7.天津市人民醫院呼吸科，天津 300000）

目的：初步評價苯環喹溴銨噴鼻劑對感冒后急性鼻炎患者流涕癥狀的影響及安全性。方法：選取感冒后急性鼻炎患者238例，采用多中心、劑量平行對照、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗設計方法，將患者分為A組（24例）、B組（24例）、C組（24例）、D組（24例）、E組（23例）、F組（24例）、G組（23例）、H組（24例）、I組（24例）、J組（24例），A～C組患者分別給予苯環喹溴銨噴鼻劑22.5、45、90 μg，均bid，每個鼻孔各1次；D～F組分別給予苯環喹溴銨噴鼻劑22.5、45、90 μg，均tid，每個鼻孔各1次；G～I組分別給予苯環喹溴銨噴鼻劑22.5、45、90 μg，均qid，每個鼻孔各1次；J組給予安慰劑。所有患者均連續治療（4±1）d。比較10組患者流涕癥狀評分及流涕持續時間，并評價其安全性。結果：10組患者流涕癥狀評分及流涕持續時間較治療前顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.05）；I組患者改善情況和趨勢略優于其余9組，但組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。10組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：苯環喹溴銨噴鼻劑90 μg，qid給藥治療感冒后急性鼻炎流涕癥狀評分及持續時間改善趨勢較為明顯，安全性好。

苯環喹溴銨噴鼻劑；感冒；急性鼻炎；流涕癥狀評分

感冒后急性鼻炎主要表現為黏膜卡他癥狀，如流涕、鼻癢、噴嚏、鼻塞等。根據病毒類型的不同，上述癥狀出現的概率為60%～100%，持續時間為3～5 d。合理使用對癥治療藥物有助于改善癥狀、縮短病程。苯環喹溴銨噴鼻劑是我國自主研發的一種新型1.1類膽堿能受體拮抗藥，用于治療感冒及過敏性鼻炎的卡他癥狀，有望成為治療鼻炎的理想候選藥[1-8]。本研究采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照和劑量平行對照的方法，初步評價不同劑量苯環喹溴銨噴鼻劑治療感冒后急性鼻炎癥狀的有效性，以探索臨床合適的劑量和給藥時間。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡在18～65歲，種族和性別不限，經臨床診斷為感冒，且在起病48 h內，具有流涕、鼻癢、噴嚏、鼻塞等癥狀2項或2項以上（其中必須包括流涕），篩查期內流涕癥狀評分均值≥2分。（2）生育年齡婦女在試驗期間要采取避孕；男性受試者要避免配偶受孕。排除標準：（1）非感冒所致急性鼻炎者；（2）合并鼻部其他疾病，如急慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻部腫瘤者；（3）合并明顯的其他臟器疾病或全身性疾病者；（4）3個月內有鼻、眼部損傷或手術史者；（5）對鼻、口或眼部減充血劑、抗組胺藥、激素有依賴性者；（6）營養不良、藥物濫用、酗酒者；（7）對膽堿能拮抗劑類藥物過敏者；（8）精神上或法律上的殘疾患者；（9）白細胞總數（WBC）＞10× 109L－1，或中性粒細胞（N）百分比＞80%者；（10）正在服用抗膽堿能類藥物的患者。

1.2 研究對象

選取各研究組員醫院2010年10月－2011年6月感冒后急性鼻炎患者238例，采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的②a期藥物臨床試驗，以中心分層、區組隨機化方法分為A～J共10組，各組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。研究方案經組長單位（第四軍醫大學西京醫院）醫學倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

研究用藥：苯環喹溴銨噴鼻劑空白基質（批號：20100601）；苯環喹溴銨噴鼻劑：22.5 μg/瓶（批號：20100701），45 μg/瓶（批號：20100702），90 μg/瓶（批號：20100602）。上述空白基質和試驗用藥均由北京世橋生物制藥有限公司生產。本研究分為3個階段：篩選期0～1 d，治療期（4±1）d，隨訪期（4±1）d。

表1 各組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients in each group（±s）

表1 各組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients in each group（±s）

流涕持續時間，h 8.11±6.08 6.25±4.75 8.47±6.09 7.43±4.65 7.15±4.65 6.51±5.34 7.85±5.91 6.13±4.03 6.92±4.37 8.14±4.28 7.38＊＊0.597組別n 女ABCDEFGHIJ 24 24 24 24 23 24 23 24 24 24 17（70.83）18（75.00）15（62.50）16（66.67）14（60.87）16（66.67）14（60.87）15（62.50）15（62.50）14（58.33）統計量P性別，例（%）男7（29.17）6（25.00）9（37.50）8（33.33）9（39.13）8（33.33）9（39.13）9（37.50）9（37.50）10（41.67）2.46＊0.982年齡，歲36.21±11.86 34.92±13.18 34.33±11.96 32.54±13.16 36.52±14.07 30.83±9.84 37.00±13.12 32.29±11.37 31.88±9.12 33.96±11.89 8.10＊＊0.524身高，cm 166.33±9.16 161.79±5.20 165.46±8.39 164.21±7.06 164.30±6.57 165.04±7.52 164.13±7.03 164.83±8.56 164.42±8.48 164.13±9.08 3.85＊＊0.921體質量，kg 61.31±8.92 59.79±7.39 60.87±8.64 58.25±10.61 59.74±10.93 60.02±8.62 62.06±13.70 59.73±9.41 57.81±11.10 58.65±10.47 4.51＊＊0.875

注：＊比較用CMH檢驗；＊＊比較用Wilcoxon秩和檢驗

Note：＊CMH test for comparison；＊＊Wilcoxon rank test for comparison

臨床研究按表2方式給藥，每次每個鼻孔各1噴，受試者每日實際用藥未滿4次的均用空白對照填充。填充辦法：每個患者發放4瓶藥，每瓶藥均寫明使用時間。各組受試者完全雙盲。

表2 各組患者給藥方案比較Tab 2 Comparison of therapy plan in each group

1.4 觀察指標

（1）記錄10組患者流涕嚴重程度評分及持續時間。流涕嚴重程度評分標準[9]——無（0分）：無體征/癥狀證據；輕度（1分）：體征/癥狀明顯存在，但受試者很少感覺到，且容易耐受；中度（2分）：受試者明顯感覺到煩人的體征/癥狀，但可耐受；重度（3分）：受試者不能耐受體征/癥狀，且體征/癥狀干擾了日常生活和/或睡眠。（2）觀察10組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SAS 9.1.3軟件對數據進行統計分析。所有的統計數據均采用雙側檢驗，計數資料以例或率表示，計量資料以±s表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 10組患者治療前后流涕癥狀嚴重程度評分及持續時間比較

治療前，10組患者流涕癥狀嚴重程度評分及持續時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，10組患者流涕癥狀嚴重程度評分較治療前顯著降低，且組間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。從治療前后流涕癥狀得分統計折線圖可以清晰地看到A～I組對流涕癥狀緩解程度有較J組明顯的趨勢，并且這種趨勢以90 μg/4次用藥者更加顯著，治療后流涕癥狀得分最低，詳見圖1、圖2、圖3、圖4。

表3 10組患者治療前后流涕癥狀嚴重程度評分及持續時間比較（±s）Tab 3 Comparison of rhinorrhea severity score and duration before and after treatment in 10 groups（±s）

表3 10組患者治療前后流涕癥狀嚴重程度評分及持續時間比較（±s）Tab 3 Comparison of rhinorrhea severity score and duration before and after treatment in 10 groups（±s）

組別n H P H P ABCDEFGHIJABCDEFGHIJ 24 24 24 24 23 24 23 24 24 24 24 24 24 24 23 24 23 24 24 24時間治療前14.730.0997.380.597治療后流涕癥狀嚴重程度評分，分2.08±0.58 2.50±0.51 2.46±0.59 2.33±0.64 2.30±0.70 2.21±0.59 2.35±0.71 2.33±0.48 2.00±0.66 2.46±0.66 0.79±0.78 0.67±0.64 0.92±0.83 0.96±0.69 0.91±0.90 0.54±0.83 0.78±0.67 0.67±0.70 0.38±0.71 1.25±0.85 23.800.005流涕持續時間，d 8.11±6.08 6.25±4.75 8.47±6.09 7.43±4.65 7.15±4.65 6.51±5.34 7.85±5.91 6.13±4.03 6.92±4.37 8.14±4.28 2.79±3.23 2.47±3.42 2.32±3.59 2.26±3.23 2.00±3.25 2.05±3.98 1.23±1.63 1.52±2.03 0.43±1.04 2.53±2.44 23.150.006

圖1 10組患者治療前后流涕癥狀評分比較Fig 1 Comparison of rhinorrhea symptom score among 10 groups before and after treatment

圖2 10組患者治療前后流涕癥狀評分變化率比較Fig 2 Comparison of change rate of rhinorrhea symptom score among 10 groups before and after treatment

圖3 10組患者治療前后每日流涕癥狀評分比較Fig 3 Comparison of daily rhinorrhea symptoms score among 10 groups before and after treatment

圖4 10組患者治療前后每日流涕癥狀評分變化率比較Fig 4 Comparison of change rate of daily rhinorrhea symtom score among 10 groups before and after treatment

2.2 安全性評價

10組患者中有8例發生不良反應事件，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。其中，2例發生中度不良反應事件，主要表現為急性氣管支氣管炎和反酸噯氣；6例發生輕度不良反應事情，主要表現為味苦不適、口干口

渴、鼻腔發熱、舌根發麻、鼻腔發癢、鼻干。

3 討論

苯環喹溴銨噴鼻劑是一種膽堿能拮抗藥，用于治療感冒及過敏性鼻炎的卡他癥狀。其作用機制主要是通過拮抗迷走神經釋放的遞質乙酰膽堿，阻止乙酰膽堿和毒蕈堿受體相互作用，從而抑制迷走神經反射，達到減少腺體分泌的作用。

目前臨床上使用的感冒對癥治療藥物主要包括解熱鎮痛藥、抗過敏藥、減充血劑以及鎮咳藥、祛痰藥等。與本試驗藥劑型和作用機制類似的藥物在國外有異丙托溴銨鼻用劑型[10]，在國內尚無。

本研究結果表明，給予成人感冒后鼻炎受試者苯環喹溴銨噴鼻劑連續治療（4±1）d，流涕癥狀評分及流涕持續時間較治療前有緩解。本次Ⅳa期臨床試驗中常見不良反應主要有味苦不適、口干口渴、鼻腔發熱、舌根發麻、鼻腔發癢、鼻干等，但程度都較輕微，均未構成嚴重臨床問題。

由于每組的樣本量較小，致使檢驗效能偏低，療效指標在不同劑量組以及空白對照組A～I組之間未顯示出統計學差異，但是由以上結果可以看到受試者流涕癥狀緩解程度較I組有明顯的趨勢，并且以90 μg/4次用藥者的趨勢更加顯著。

[1] Li J，Zhou YD.Experimental study on general pharmacological actions of bencycloquidium bromide[J].J Chongqing Med Univ，2007，32（5）：506-510.

[2] Sun L，Ding L，Wang Y，et al.Pharmacokinetics，safety and tolerability of bencycloquidium bromide，a novel selective muscarinic M1/M3 receptor antagonist，after single and multiple intranasal doses in healthy Chinese subjects：an open-label，single-center，first-in-human study [J].Drugs R D，2012，12（1）：17-28.

[3] 李娟，何海霞，丁黎，等.苯環喹溴銨長期經鼻給藥對小鼠學習記憶能力的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（7）：500-504.

[4] Zhang SJ，Jiang JX，Ren QQ，et al.Effects of the inhalation of the M3 receptor antagonist bencycloquidium bromide in a mouse cigarette smoke-induced airway inflammation model[J].Drug Dev Res，2015，76（3）：123-131.

[5] Long R，Zhou Y，Huang J，et al.Bencycloquidium bromide inhibits nasal hypersecretion in a rat model of allergic rhinitis[J].Inflamm Res，2015，64（3/4）：213-223.

[6] Agbokponto JE，Luo Z，Liu R，et al.Study of pharmacokinetic interaction of paroxetine and roxithromycin on bencycloquidium bromide in healthy subjects[J].Eur J Pharm Sci，2015，10（69）：37-43.

[7] Cao R，Dong XW，Jiang JX，et al.M（3）muscarinic receptor antagonist bencycloquidium bromide attenuates allergic airway inflammation，hyperresponsiveness and remodeling in mice[J].Eur J Pharmacol，2011，655（1/3）：83-90.

[8] Li J，He H，Zhou Y，et al.Subchronic toxicity and toxicokinetics of long-term intranasal administration of bencycloquidium bromide：a 91-day study in dogs[J].Regul Toxicol Pharmacol，2011，59（2）：343-352.

[9] U.S.Depareament of Health and Huanan Services Food and Durg Administration.Allergic rhinitis：clinical development programs for drug products 2000[S].2000-06-14.

[10] Luo Z，Liu CT，Wu CG，et al.Efficacy and safety of tiotropium bromide in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease：a multi-center randomized clinical trial [J].Sichuan Da Xue Xue Bao（Yi Xue Ban），2015，46（3）：485-487.

（編輯：黃 歡）

Clinical Study of Bencycloquidium Bromide Nasal Spray in the Treatment of Rhinitis after Cold

LI Caixia1，2，MA Zhongying2，WU Changgui2，LI Zhikui2，LIU Chuntao3，WU Yamei4，HAO Qinglin5，HAN Xiaowen6，ZHANG Xueyu7（1.Wuqi County People’s Hospital，Shanxi Wuqi 717600，China；2.Dept.of Respiratory，Xijing Hospital，Forth Military Medical University，Xi’an 710032，China；3.Dept.of Respiratory，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China；4.Dept.of Respiratory，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400700，China；5.Dept.of Respiratory，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical College，Kunming 650032，China；6.Dept.of Respiratory，Hebei Provincial People’s Hospital，Shijiazhuang 050051，China；7.Dept.of Respiratory，Tianjin Municipal People’s Hospital，Tianjin 300000，China）

OBJECTIVE：To evaluate the effects and safety of Bencycloquidium bromide nasal spray in the treatment of acute rhinitis after a cold.METHODS：A multicenter，dose parallel controlled，randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial was conducted.Two hundred and thirty-eight patients with acute rhinitis after a cold were selected and divided into group A（24cases），B（24 cases），C（24 cases），D（24 cases），E（23 cases），F（24 cases），G（23 cases），H（24 cases），I（24 cases），J（24 cases）.Group A-C were given Bencycloquidium bromide nasal spray 22.5 μg，45 μg，90 μg，respectively，bid，spraying it once for each nostril.Group D-F were given Bencycloquidium bromide nasal spray 22.5 μg，45 μg，90 μg，respectively，tid，spraying it once for each nostril.Group G-I were given Bencycloquidium bromide nasal spray 22.5 μg，45 μg，90 μg，respectively，qid，spraying it once for each nostril.Group J was given placebo.All groups were treated for（4±1）d.Rhinorrhea score and continuous rhinorrhea duration were compared among 10 groups，and the safety was evaluated.RESULTS：The rhinorrhea score and continuous rhinorrhea duration of 10 groups were improved significantly，with statistical significance（P＜0.05）.The improvement and trend of group I was slightly better than other 9 groups，without statistical significance（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among 10 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Bencycloquidium bromide nasal spray with 90 μg，qid times significantly improves rhinorrhea score and continuous rhinorrhea duration with good safety.

Bencycloquidium bromide nasal spray；Cold；Acute rhinitis；Rhinorrhea score

R978.1

A

1001-0408（2017）05-0680-04

2016-07-15

2016-12-08）

＊副主任醫師。研究方向：呼吸系統治療藥物研發。電話：029-84771162。E-mail：312740711@qq.com

#通信作者：主任醫師，教授，博士生導師。研究方向：哮喘治療藥物。電話：029-84771162。E-mail：1258225396@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.29