鹽酸美金剛治療PDD對患者認知及生活能力的影響

曾小容 夏敏 孫洲 陳貞文

鹽酸美金剛治療PDD對患者認知及生活能力的影響

曾小容 夏敏 孫洲 陳貞文

目的 探討鹽酸美金剛治療帕金森病性癡呆(PDD)對認知及生活能力的影響。方法 PDD患者104例隨機分為觀察組和對照組，每組52例，對照組給予鹽酸多奈哌齊片治療，觀察組在對照組的基礎上給予鹽酸美金剛治療，比較2組蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡易智能狀態檢查量表(MMSE)和日常生活能力巴塞爾(Barthel)指數評估結果，同時檢測患者炎性因子[白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)]水平。結果 觀察組治療第4、8、16周MoCA評分、MMSE評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前，2組Barthel指數比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組Barthel指數明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后IL-1β、TNF-α較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而IL-2和IFN-γ無顯著變化(P>0.05)；對照組治療前后各炎性因子無顯著變化(P>0.05)；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 鹽酸美金剛能有效改善PDD患者的認知及生活能力，同時抑制局部和全身炎性反應，且安全可靠。

鹽酸美金剛；帕金森病性癡呆；認知功能；生活能力；炎性因子

帕金森病又稱特發性帕金森病(idiopathic parkinson’s disease，PD)，也被稱為震顫麻痹(paralysis agitans,PA)，是一種中老年人常見的神經系統變性疾病，發病年齡多為55～65歲[1]，其臨床表現主要是靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩等癥狀，且該病具有一定的進展性和致殘率，隨病程進展，智力亦逐漸降低，嚴重影響患者的生活質量[2]。帕金森病性癡呆(dementia with parkinson’s disease，PDD)是帕金森病晚期的一種癡呆表現，患者的認知力和記憶力明顯下降，給家庭、社會帶來了沉重的負擔[3]。PDD的發病機制目前尚不清楚，一般多認為與腦內多巴胺含量的降低有關，而臨床上也沒有良好的治愈方法，只能采用藥物來緩解臨床癥狀[4]。有研究表明，鹽酸美金剛輔助鹽酸多奈哌齊在治療老年PDD患者時臨床效果較好[5]。為進一步探討鹽酸美金剛治療PDD患者對患者認知及生活能力的影響，本研究對PDD患者行單純鹽酸多奈哌齊片治療和鹽酸美金剛輔以鹽酸多奈哌齊片治療后的效果進行了分析比較，為臨床上提供了理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月至2015年12月在京山縣人民醫院治療的PDD患者104例，隨機分為觀察組和對照組，每組52例。觀察組中，男29例，女23例;年齡61～81歲；患病時間2～11年。對照組中，男30例，女22例;年齡62～81歲；患病時間3～10年。2組患者的性別比、年齡、病程等比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=52

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①均符合美國精神學會制定的《精神疾病診斷與統計手冊診斷標準》；②簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評分為輕～中度癡呆(10～24分)；③患者及家屬知情同意，并簽署同意書。

1.2.2 排除標準：①合并有嚴重心、肝、腎功能衰竭等疾病；②伴有嚴重精神疾病或意識障礙；③其他原因引起的癡呆；④不能有效溝通配合完成治療者。

1.3 治療方法 2組患者在停止服用其他精神病藥物2周后開始進行相關治療，給予對照組患者口服鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業有限公司，規格：1片5mg)治療，5mg/d，4周后改為10mg/d；觀察組患者在對照組的基礎上再口服鹽酸美金剛片(丹麥靈北藥廠生產，規格：1片10mg)治療，第1、2、3周的劑量分別為5、10、15mg/d，從第4周開始劑量為20mg/d。2組患者均同時口服多巴絲肼(上海羅氏制藥有限公司生產，規格：1片250mg)治療，劑量為250mg/d，連續治療16周。

1.4 炎性因子檢測 采用酶聯免疫吸附法檢測患者炎性因子水平，具體方法如下：采集患者空腹靜脈血約10ml,以3 000r/min離心10min后取上層血清，利用酶標儀(德國拜發儀器公司生產，型號為880)進行檢測，白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)和干擾素-γ(IFN-γ)檢測試劑盒均購自北京陸橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.5 評價指標 分別于治療前、治療第4、8、16周對2組患者進行認知功能評價，采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)和精神狀態簡易速檢表(MMSE)，得分越高表明認知功能越好。在治療第16周時對2組患者日常生活能力進行評估，評價方法采用巴塞爾(Barthel)指數，得分越高表明生活能力越好。

2 結果

2.1 2組治療前后認知能力比較 2組治療前MoCA和MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療第4、8、16周MoCA評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療第4、8、16周MMSE評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、3。

表2 2組MoCA量表評分比較 n=52,分

表3 2組MMSE量表評分比較 n=52,分

2.2 2組治療前后炎性因子比較 治療前，2組炎性因子比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組的IL-1β、TNF-α較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而IL-2和IFN-γ無顯著變化(P>0.05)；對照組各炎性因子與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

組別治療前第4周第8周第16周F值P值觀察組 IL-1β(ng/ml)0.55±0.090.43±0.100.31±0.080.30±0.1220.165<0.05 IL-2(ng/ml)9.61±2.419.60±3.519.22±4.439.50±5.272.104>0.05 TNF-α(μg/ml)2.90±0.672.60±0.542.10±0.691.81±0.3422.541<0.05 IFN-γ(μg/ml13.60±3.4213.12±5.1113.58±4.4413.60±5.071.792>0.05對照組 IL-1β(ng/ml)0.57±0.100.53±0.130.57±0.140.55±0.122.007>0.05 IL-2(ng/ml)9.57±3.119.62±3.619.47±4.849.50±5.300.893>0.05 TNF-α(μg/ml)2.83±0.912.79±0.672.81±0.702.85±0.991.018>0.05 IFN-γ(μg/ml)13.41±4.1113.60±5.0213.55±4.7213.75±4.081.007>0.05

2.3 2組治療前后日常生活能力比較 2組治療前Barthel指數比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后Barthel指數明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組Barthel指數比較 n=52,分

2.4 2組不良反應比較 治療期間觀察組出現輕度胃腸道反應4例，頭暈頭痛5例，對照組出現輕度胃腸道反應3例，頭暈頭痛4例，2組不良反應未給予特殊處理而自行緩解，2組均未發現肝腎功能損害。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.295，P>0.05)。

3 討論

PD是一種常見的神經系統變性疾病，多發于中老年人，40歲以下起病的青年帕金森病較少見[6]。帕金森病的發病率較高，我國65歲以上人群的患病率大約是1.7%，且大部分為散發病例[7]。PD發病原因主要是中腦黑質多巴胺(dopamine,DA)能神經元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質殘存神經元胞質內出現嗜酸性包涵體，但具體的發病機制目前尚不清楚，遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程[8]。帕金森病的主要臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，但也有越來越多的研究表明，抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀與帕金森病也有一定的關系[9]。PDD是帕金森病患者的一種癡呆表現，多發病于晚期，患者常常出現認知力降低、注意力損害、執行、視空間和記憶力破壞，嚴重的影響了其生活質量和運動能力，并給家庭帶來了沉重的負擔[10]。目前臨床上多采用鹽酸多奈哌齊等藥物以延緩PDD的病情進展，治療效果較為顯著[11]。

鹽酸多奈哌齊是第二代的乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要成分是(±)2,3-雙羥基-5,6-雙甲氧基-2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，其可明顯提高腦內的乙酰膽堿的含量并進一步改善癡呆的癥狀[12]。鹽酸多奈哌齊的主要作用機制是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶 (AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，并對肽的處置、神經遞質受體或Ca2+通道等也有一定的直接作用[13]。鹽酸多奈哌齊對AchE的選擇親和力是丁酰膽堿酯酶(BchE)的1 250倍，其能明顯抑制腦組織中的ChE，但對心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無作用，中樞神經毒性較小，是目前治療阿爾茨海默病(AD)、帕金森病等引起的老年癡呆最為常用也最為有效的藥物。但也有研究表明，鹽酸多奈哌齊在治療PDD患者時可能會出現顫加重、惡心等不良反應，影響藥物的臨床療效[14]。鹽酸美金剛是一種非競爭性受體拮抗劑，主要成分為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺，其能通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體而降低該受體的興奮性，并保護神經細胞。有研究顯示，鹽酸美金剛還能促使多巴胺的釋放并興奮多巴胺受體，有效改善PDD患者肢體震顫等癥狀，且鹽酸美金剛對腦源性神經營養因子濃度的增加也有一定的促進作用，最終改善患者的認知功能[15]。

為了進一步探討鹽酸美金剛治療PDD對認知及生活能力的影響，本研究將104例PDD患者隨機分作對照組和觀察組，并分別行單純鹽酸多奈哌齊片治療和鹽酸美金剛輔以鹽酸多奈哌齊片治療，對2組患者治療后的MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數效果進行了分析比較。結果表明，觀察組治療后第4、8、16周的MoCA評分和MMSE評分均明顯高于對照組(P<0.05)，說明聯合鹽酸美金剛治療后患者的認知能力得到了更好的改善，可能與鹽酸美金剛增加了患者腦補營養因子的濃度并促進多巴胺的釋放有關。觀察組治療后Barthel指數明顯高于對照組(P<0.05)，說明鹽酸美金剛在改善PDD患者的認知功能后，患者的日常生活能力也得到了極大的改善。同時對2組患者治療前后的炎性因子進行檢測發現，觀察組患者治療后IL-1β、TNF-α較治療前明顯降低，提示鹽酸美金剛可能通過抑制炎性因子的表達并降低炎性反應，最終減少黑質紋狀體神經元的損傷，進一步延緩和改善患者的認知功能。觀察組患者的不良反應較對照組更多，但大多為輕度胃腸道反應和頭暈頭痛等較輕癥狀，稍加處理后即可自行緩解，這也證明了鹽酸美金剛的安全性。但本研究限于研究樣本的不足，對于鹽酸美金剛促進多巴胺釋放和抑制炎性因子的機制仍需做進一步的研究。

綜上所述，鹽酸美金剛輔助鹽酸多奈哌齊治療PDD患者能明顯改善患者的認知及生活能力，并能抑制局部和全身炎性反應，且安全可靠，可在臨床上進一步推廣應用。

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Effects of menantine hydrochloride on cognition ability and life ability of patients with PDD

ZENGXiaorong*,XIAMin*,SUNZhou,etal.

*DepartmentofNeurology,People’sHospitalofJingshanCounty,Hubei,Jingshan431899,China

Objective To investigate the effects of menantine hydrochloride on cognition ability and life ability of patients with Parkinson's disease dementia (PDD).Methods One hundred and four patients who were treated in our hospital from February 2013 to December 2015 were randomly divided into observation group (n=52)andcontrolgroup(n=52).Thepatientsincontrolgroupweretreatedbydonepezilhydrochloridetablets,however,thepatientsinobservationgroup,onthebasisofcontrolgroup,weretreatedbymemantinehydrochloride.TheevaluationresultsbyCognitiveAssessment(MoCA),Mini-MentalStateExamination(MMSE)andDailylifeAbilityBarthellIndexassessment(Barthelindexes)werecomparedbetweentwogroups.MoreovertheinflammatoryfactorslevelsincludingTNF-α,IL-2,IFN-γweredetectedandcomparedbetweentwogroups.Results On 4w,8w,16w after treatment,the MoCA scores and MMSE scores in observation group were significantly higher than those in control group (P<0.05).BeforetreatmenttherewerenosignificantdifferencesinBarthelindexesbetweentwogroups(P>0.05).HoweveraftertreatmenttheBarthelindexesinobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup(P<0.05).AftertreatmenttheserumlevelsofIL-1β,TNF-αwereobviouslydecreased,ascomparedwiththosebeforetreatment(P<0.05),however,therewerenosignificantchangesintheseumlevelsofIL-2andIFN-γ(P>0.05),moreover,therewerenosignificantchangesintheseumlevelsoftheinflammatoryfactorsincontrolgroupbeforeandaftertreatment(P>0.05).Besidestherewerenosignificantdifferencesintheincidenceratesofadversereactionsbetweentwogroups(P>0.05).Conclusion Memantine hydrochloride can effectively improve cognition ability and life ability of patients with PDD,at the same time, which can inhibit local and systemic inflammatory responses,with good safety and reliability.

memantine hydrochloride; dementia in Parkinson disease; cognitive function; life ability; inflammatory factors

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.003 ·論著·

項目來源：湖北省自然科學基金項目(編號：2014FFB020008)

431899 湖北省京山縣人民醫院神經內科(曾小容、夏敏、陳貞文)；華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院(孫洲)

陳貞文，431899 湖北省京山縣人民醫院神經內科；

E-mail：2734763835@qq.com

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1002-7386(2017)05-0652-04

2016-09-10)