Fibulin—1在呼吸系統疾病中的研究進展

韋偉　孫軍

摘要：腓骨蛋白-1（Fibulin-1）是腓骨蛋白家族中的一員，在人體多種組織器官均有其表達，最近有研究表明許多呼吸系統疾病（如肺癌、支氣管哮喘、特發性肺纖維化等）都與其有著密切的關聯。本文將就Fibulin-1在一些呼吸系統相關疾病中的研究進展做一綜述。

關鍵詞：腓骨蛋白-1；肺癌；支氣管哮喘；特發性肺纖維化

Abstract：Fibula protein -1（Fibulin-1） is a member of the fibula family，organized in various organs of the body has its expression，recent studies have shown that many respiratory diseases（such as lung cancer，bronchial asthma，idiopathic pulmonary fibrosis，etc.）are closely related.This paper will research progress in some respiratory related diseases in the system of Fibulin-1 is reviewed.

Key words：Fibulin-1；Lung cancer；Bronchial asthma；Idiopathic pulmonary fibrosis.

呼吸系統疾病是當今社會的常見病、多發病，與大氣污染、吸煙、吸入性變應原的增加，病原學的變異及耐藥增加、遺傳等多種因素相關，并有進行性加重趨勢，已成為醫院臨床工作中的重要組成部分，為國家、集體和個人帶來了沉重的負擔。目前已有研究表明，Fibulin-1在人體多種組織器官中均高度表達，并在呼吸系統的多種疾病的發生、發展中起著至關重要的作用。故對腓骨蛋白-1（Fibulin-1）的充分研究將有助于我們對呼吸系統常見疾病進行更準確的評估，并有希望為我們提供更有效的疾病防控和治療策略。

1 腓骨蛋白-1的結構和功能

Fibulin-1的分子量大小約90～100 KDa大小，有著一個可變的C-端區及2個重要的前接異構體Fibulin-1C、Fibulin-1D。有研究證明，Fibulin-1主要分布于組織器官的基底膜、彈性纖維及結締組織中。同時它也是一種血漿蛋白，并參與了多種細胞外超分子結構的組成。有研究表明，Fibulin-1在細胞的多種功能中都起著至關重要的作用，如形態學、生長過程、粘附作用及移動性，并與支氣管哮喘、特發性肺纖維化（IPF）、肺癌等多種肺部疾病及人體許多組織器官的惡性腫瘤相關。

2 腓骨蛋白-1與呼吸系統疾病

2.1腓骨蛋白-1與支氣管哮喘 支氣管哮喘是呼吸系統中最常見的的疾病之一，它的一個重要特征就是其氣道重塑，它包括氣道管壁的增厚，細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）沉積的改變[1]及氣管平滑肌收縮的增強。這些異常的改變可能來自于肺內的異常修復過程，如支氣管平滑肌的異常增殖，而當前對哮喘患者癥狀的控制及治療還不能完全阻止及逆轉這種氣道重塑。

ECM是一種由高分子物質組成的動態和復雜的網狀物，有助于維持和影響氣道細胞的功能。有研究表明，Fibulin-1為一種分泌型糖蛋白，它可以在多種器官中高度表達，且Fibulin-1在哮喘患者的肺組織中，如支氣管活檢組織、支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage，BAL）及血清中均高度表達，在AHR中起著一定的作用，參與著哮喘患者的氣道重塑，并有助于維持ECM的穩定[2]。一些纖維化相關的細胞因子如轉化生長因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）在哮喘患者的BAL和支氣管組織中的水平也是顯著增高的[3]。

眾所周知，氣管平滑肌細胞的收縮（即氣管平滑肌細胞的損傷修復過程）增強與哮喘患者的氣道重塑密切相關。而TGF-β不僅可以提高哮喘患者ASM細胞中Fibulin-1的表達水平，還有助于其沉積在ECM中，而哮喘患者氣道結構通常都伴有顯著而持久的改變，包括ECM分子組成的變化。尤其是ECM蛋白在網狀層的沉積，可以導致基底膜的增厚[5]。因此，TGF-β水平的改變可能會影響ECM沉積的過程，且哮喘患者氣道中TGF-β的水平越高，其ECM的沉積可能越多，從而對哮喘患者氣道重塑的作用越強。

因此，在未來的研究中，Fibulin-1有望可以作為哮喘患者氣道重塑預防和治療的新靶點，即發現一種可以有效降低Fibulin-1水平的藥物將有助于哮喘患者氣道重塑的改善，并降低哮喘患者的氣道高反應性[4]。

2.2腓骨蛋白-1與IPF IPF是一種發病機制尚不完全清楚，呈進行性發展，有很高的死亡率的疾病，且目前還沒有有效的生物標記物來明確和判斷其加速進展的風險，所以目前IPF尚無有效地治療方式[6，7]。另外，IPF是特發性間質性肺疾病（Interstitial lung diseases，ILD）中最常見的一種，且死亡率最高，其5年死亡率達44%，而結締組織相關性ILD為33%，肺結節病為2%[8]。

既往有文獻表明，糖蛋白-Fibulin-1是一種在細胞外基質和血液中均存在的物質，它是胚胎發育及肺泡膜形成的必要條件[9，10]。另外有研究表明，糖蛋白-Fibulin-1還參與了間充質細胞的增值和修復，與沒有肺疾病的受試者相比，IPF患者血清及肺組織中的Fibulin-1水平明顯增高，而且其水平升高與肺功能的下降有關，即Fibulin-1的水平越高，患者的肺功能越差，合并有IPF的患者其原發性實質性肺纖維母細胞培養產生的Fibulin-1比沒有IPF的受試者要多（P<0.05）；而且，患者第一次血標本中血清腓骨蛋白-1水平有助于預測IPF患者的疾病進展情況，與穩定期的患者相比，進展期患者的血清Fibulin-1是穩定期患者的1.5倍，并通過Kplan-Meier曲線分析提示Fibulin-1>1.6 units的IPF患者與Fibulin-1<1.6 units的患者相比，其無癥狀生存期明顯縮短，且無論是以高或低的血清腓骨蛋白-1水平為閾值進行分組，其無癥狀生存率都有顯著差異，且血清Fibulin-1>1.6 units的IPF患者其一年內疾病進展的可能性為血清Fibulin-1<1.6 units患者的5倍[11]。

因此，Fibulin-1可以作為評估IPF患者疾病進展的一個新的潛在的生物標記物，反映肺纖維化活動的程度，并且預測哪些病人將會迅速進展，進而可以按其輕重緩急對他們進行集約管理和肺移植。故而它也可以作為一個靶點，為IPF患者提供新的治療方法增加了可能性。

2.3腓骨蛋白-1與肺癌 肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤[12]，盡管近年來肺癌的治療方案有所進展，如分子靶向治療及抗血管生成藥物等，但其總的生存預后仍然不佳，五年生存率僅15%左右[13]。這可能與非小細胞肺癌被發現時大多已處于晚期有關。既往有研究表明，肺腺癌的生長與擴張速度明顯快于肺鱗癌，且肺腺癌的發病率50%[14]。且迄今為止，肺腺癌（Lungadenocarcinoma，LAC）患者發生癌變和進展的分子機制仍不清楚。

既往有研究表明，Fibulin-1在細胞的多種功能中都起著至關重要的作用，如形態學、生長過程、黏附作用及移動性，且其在多種腫瘤的發病機制中起著抑癌基因的作用，而在不同類型的腫瘤中，Fibulin-1的表達水平也不盡相同，其原因也尚未明確，這可能與Fibulin-1的異構體Fibulin-1C、Fibulin-1 D的過度表達及其功能有關。

近年來，有研究表明[15]，與正常肺組織相比，Fibulin-1在LAC中的表達是偏低的，且與低分化腺癌患者相比，Fibulin-1在高分化腺癌患者中的表達水平更高。Fibulin-1與患者的組織分化程度、臨床分期、淋巴結轉移和Ki-67（兔抗人增殖細胞核核抗原單克隆抗體）的表達水平有關。Fibulin-1的表達水平越高，其分期越早，分化程度越高，患者生存預后越好，總生存期越長；相反，Fibulin-1的表達水平越低，其分期越晚，分化程度越低，患者生存預后越差，總生存期越短。因此，Fibulin-1可以作為肺腺癌患者的一個預后因子。

3 展望

從目前的研究結果看，Fibulin-1在呼吸系統多種疾病的發生、發展中參與著重要的作用，其中Fibulin-1的過度表達則會加速哮喘患者的氣道重塑，且Fibulin-1的水平與IPF患者的疾病進展有明顯的正相關性，而與肺腺癌的惡性程度及生存預后呈負相關性。因此，隨著未來對Fibulin-1更深層次的研究，如高親和力、高特異性的Fibulin-1抑制劑或激活劑可為呼吸系統多種疾病的治療和預防提供新的目標和希望。

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編輯/楊倩