甲狀腺低分化癌3例臨床病理分析

許婷婷，李 楠，謝峰梅，宋雪雪，楊茹雪，馮振中

甲狀腺低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC)是指臨床病理學特征介于甲狀腺高分化癌(well differentiated thyroid carcinomas, WDTC)與甲狀腺未分化癌(undifferentiated thyroid carcinomas, UTC)之間的濾泡源性的惡性腫瘤。1983年Sakamoto等[1]將有實性、梁狀及硬化性結構的甲狀腺癌命名為低分化甲狀腺癌，隨后Carcangiu等[2]根據腫瘤的生長方式首次提出島狀癌(insular carcinoma)。WHO(2004)甲狀腺腫瘤組織學分類中正式把含有實性、島狀及梁狀成分的癌稱為低分化癌并單獨分類，2006年《都靈提議》中的描述則更為嚴謹[3]。WHO(2017))甲狀腺腫瘤新分類對PDTC重新詮釋并采用都靈提議。本文現報道3例PDTC，探討其臨床病理學特征，旨在提高對這一亞型的認識水平。

1 材料與方法

1.1材料收集2013～2015年蚌埠醫學院第一附屬醫院病理科存檔的甲狀腺手術切除標本6 245例，其中良性腫瘤1 407例(22.53%)，惡性腫瘤1 329例(21.28%)。在1 329例惡性腫瘤中1 231例為甲狀腺濾泡來源的惡性腫瘤，經病理科兩位高級職稱專家對其重新審定，確定其中3例為PDTC。本組PDTC中女性1例，男性2例；年齡61～62歲，中位年齡61歲。3例均表現為頸部甲狀腺腫塊并在近期逐漸增大(表1)。影像學資料及輔助檢查：例1頸部MRI示頸部右側占位，性質待定；例2細針吸取細胞學檢查提示轉移癌(傾向低分化癌)。例3未行輔助檢查。

1.2方法標本均經10%中性福爾馬林固定，取材，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫組化染色采用EnVision法。所用單克隆抗體包括thyroglobulin(TGB04+TGB05)、TTF-1(SPT24)、p53(DO-7)、Ki-67(MIB-1)、CK(AE1/AE3)、vimentin(V9)、Syn(SP11)、CgA(SP12)、Calcitonin(SP17)等，一抗及EnVision試劑盒均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1眼觀例1、2為灰紅色甲狀腺組織，大小分別為4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm、9.0 cm×5.5 cm×5.5 cm，切面均見灰紅色結節1個，長徑分別為8.0 cm、2.0 cm；其中1例局部伴壞死，壞死灶長徑3.5 cm。例3甲狀腺組織切面見灰紅色結節1個，長徑0.6 cm。

2.2鏡檢腫瘤呈梁狀、實性或島狀生長，三種形態結構混合存在。1例主要以纖維組織分隔包繞呈島狀排列，散在分布小濾泡結構(圖1)，淋巴管和血管侵犯易見。其瘤細胞形態較一致，核質比高，核圓形或卵圓形，核濃染，核仁不明顯，核分裂象易查見(圖2)。1例主要呈小梁狀生長方式，瘤細胞伸長呈束狀或條索狀(圖3)。1例主要呈實性巢片狀生長，其瘤組織呈片狀，伴數量不等的纖維性間質(圖4)。1例可見灶性并存的甲狀腺乳頭狀癌成分(圖5)，乳頭狀癌成分<5%。3例核分裂象均≥3/10 HPF。2例見腫瘤性壞死(圖6)。

2.3免疫表型例1：TTF-1、Tg、CD56、CK均陽性；例2：TTF-1、Tg、CD56、Syn、BCL-2均陽性，Cyclin D1強陽性；例3：TTF-1、CK(圖7)、vimentin、Galectin 3、CK19、p53(圖8)均陽性。3例Ki-67增殖指數分別為10%、10%和40%～50%。3例Calcitonin、CgA、MC均陰性。

表1 3例甲狀腺低分化癌的臨床特征

①②③④⑤⑥⑦⑧

圖1瘤細胞呈島狀排列，由纖維組織分隔包繞圖2瘤細胞形態一致，細胞較小，核圓形或卵圓形，胞質透亮，核分裂象≥3/10 HPF圖3瘤細胞呈小梁狀排列圖4瘤細胞呈實性巢片狀排列圖5瘤組織中灶性存在甲狀腺乳頭狀癌成分圖6腫瘤性壞死

圖7瘤細胞CK陽性，EnVision兩步法圖8瘤細胞p53陽性，EnVision兩步法

2.4隨訪本組3例PDTC均為住院患者，2例患者隨訪至今無復發及遠處轉移，生存良好；另1例失訪。

3 討論

3.1臨床特點PDTC是介于WDTC和UTC之間的惡性腫瘤，由于過去的診斷標準不統一，其確切發病率較難統計。本組中2例男性，1例女性，但多數大樣本報道中，男性與女性發病率為1 ∶2，其好發于中老年人。患者一般表現為孤立的甲狀腺腫物，常為多年腫物并在近期快速增大。少數患者表現吞咽不適感、聲音嘶啞、皮下結節等初發癥狀[4]。超聲表現為邊界不清、回聲不均勻的實性腫塊。CT檢查可見腫塊浸潤頸部周圍結構。

3.2病理學特征WHO(2004)把PDTC確定為甲狀腺腫瘤中獨立的實體亞型。其瘤組織特征主要以實性、小梁狀、島狀生長模式，伴有明顯壞死和血管侵犯。瘤細胞形態均一，細胞較小，染色質濃染，核仁不清楚，核分裂象常見。2006年基于對WHO標準的詮釋制定了《都靈提議》[3]。WHO(2017)采用《都靈提議》，具體診斷標準如下：(1)濾泡上皮細胞來源的惡性腫瘤；(2)實體、梁狀、島狀生長模式；(3)無典型甲狀腺乳頭狀癌的細胞核特征(毛玻璃樣核、核溝、核內假包涵體)；(4)至少出現以下3種形態學特征之一：腫瘤性凝固性壞死或核分裂象≥3個/10 HPF或迂曲核。迂曲核：核稍小，外形多輕度不規則，類似葡萄干樣，核較一致，染色質濃染，均勻分布，無核內假包涵體，核溝罕見，其潛在的生物學意義是甲狀腺乳頭狀癌部分去分化。壞死常為實性細胞巢或細胞島中心境界清楚的凝固性壞死。PDTC核分裂數較高分化腫瘤增多。對于在腫瘤組織中存在最低比例的上述形態結構才能診斷PDTC，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類未給出具體標準，以致于對PDTC診斷目前尚有爭議。部分學者認為腫瘤組織出現>10%的梁狀、島狀或實性區域就有意義[5]，但大部分學者認為梁狀、島狀或實性結構在腫瘤組織中>50%則強烈提示患者預后不良。本組分析采用WHO(2017)甲狀腺腫瘤新分類及大部分學者觀點(島狀、梁狀或實性結構>50%)作為PDTC診斷標準，3例均診斷為PDTC。對于腫瘤組織中表現上述三種結構≤50%的甲狀腺腫瘤，本次復查過程中未做具體統計。

3.3免疫表型目前尚未發現PDTC特異的免疫組化標志物，診斷PDTC主要依據組織病理學特征。PDTC的免疫組化標志物中Tg、TTF-1、Galectin 3、CK、p53常呈陽性，CK19部分陽性；CT、CgA、Syn常呈陰性；少數病例CgA、Syn弱陽性。PDTC與WDTC相比，Tg和TTF-1陽性水平降低。有文獻報道，PDTC中廣譜CK陽性率可達100%。p53標記惡變中的甲狀腺癌，在WDTC中p53常為陰性。CK19、Galectin 3主要用于標記甲狀腺乳頭狀癌，但在甲狀腺濾泡狀癌和PDTC中也可表達。PDTC瘤細胞的高增殖率可通過免疫組化Ki-67來證實，但有文獻報道在兩組按照都靈標準診斷的PDTC患者中評估Ki-67增殖指數，一組增殖指數為13%(3%～40%)，另一組Ki-67增殖指數確為3.7%(2%～10.7%)[6-7]。說明并不是所有PDTC的Ki-67都有較高增殖指數，診斷PDTC主要依據不是細胞分裂活躍程度而是腫瘤性壞死。與正常甲狀腺及WDTC相比，PDTC中Cyclin D1表達升高，這可能提示Cyclin D1與PDTC的發生有重要關聯。本組3例PDTC中1例Galectin 3、CK19、p53均呈陽性，這可能與甲狀腺乳頭狀癌部分去分化有關；CT均陰性充分證明PDTC來源于濾泡上皮，符合PDTC特征。

3.4遺傳學PDTC的發病因素尚不明確，可能有3種機制：(1)濾泡癌部分去分化；(2)乳頭狀癌部分去分化；(3)不經過WDTC階段。甲狀腺癌的DNA相關標志物包括BRAF、Ras、Pax-8/PPARγ和RET/PTC等[8]。在PDTC中體細胞突變分為兩組。一組：BRAF和Ras突變。一組：發生于低分化癌和間變性癌，不見于WDTC的TP53和β-catenin(CTNNB1)突變。克隆性RET/PTC和Pax-8/PPARγ重排卻很少見于PDTC，提示致癌基因不能產生促進腫瘤去分化的“分子環境”。Ras基因的突變與預后有關。

3.5診斷及鑒別診斷由于PDTC罕見，且無特異性臨床表現，診斷主要依據病理學檢查，需與以下疾病鑒別：(1)髓樣癌：兩者均有實性、島狀生長方式并缺乏腔內膠樣物。部分甲狀腺髓樣癌由于細胞之間的擠壓，細胞間和細胞質內的淀粉樣物不明顯，這與島狀癌更難鑒別，但甲狀腺髓樣癌核質比與核分裂象低于PDTC，壞死罕見。免疫表型：髓樣癌Tg陰性，CT、CgA、Syn、CEA均陽性。(2)廣泛侵襲性濾泡癌：由于缺乏乳頭狀癌核特征與低分化癌很難鑒別，濾泡癌腫瘤性壞死不明顯，核分裂象低于PDTC。免疫表型：甲狀腺濾泡狀癌除Tg、TTF-1陽性外，多數低分子量CK及E-cadherin陽性。(3)乳頭狀癌實體亞型：腫瘤實體或梁狀區域>50%腫瘤成分，可有鱗狀化生，但具有乳頭狀癌典型核特征。(4)未分化癌：瘤細胞的大小和形態呈多形性(圓形、梭形或卵圓形)并見瘤巨細胞。其細胞及細胞核較PDTC大，核分裂高于PDTC。免疫表型：CK呈局灶陽性，Tg、TTF-1常呈陰性，Ki-67增殖指數50%～60%。(5)甲狀腺轉移癌：免疫組化顯示Tg在正常濾泡細胞和腔內膠樣物均可表達，具有較高的組織特異性。可以根據免疫組化Tg陽性進行鑒別。

3.6治療及預后近年報道PDTC患者的生存時間平均為5.9年，5年及10年生存率為45%～62%[9]和46.3%[6]，明顯低于WDTC患者。PDTC易復發和遠處轉移，肺和腦為常見的轉移部位[10]，骨和肝也可發生轉移，有文獻報道少數病例在卵巢、皮膚出現轉移病灶[11-12]。腫瘤的治療措施至今尚未標準化。甲狀腺全切+淋巴結清掃術是首選。手術后外照射和放射性碘治療作用尚未明確。抑制BRAF激酶的靶向性治療及TP53基因治療，可能成為一種有前景的治療方案。

[1] Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid: a clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas[J]. Cancer, 1983,52(10):1849-1855.

[2] Carcangiu M L, Zampi G, Rosai J. Poorly differentiated (“insular”) thyroid carcinoma:a reinterpretation of Langhans “wuchernde Struma”[J]. Am J Surg Pathol, 1984,8(9):655-688.

[3] Volante M, Collini P, Nikiforov Y E,etal. Poorly differentiated thyroid carcinoma: the turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach[J]. Am J Surg Pathol, 2007,31(8):1256-1264.

[4] Yaghoobi R, Ranjbari N, Derakhshandeh V,etal. Skin metastasis as the initial manaifestation of poorly differentiated thyroid carcinoma[J]. Acta Dermatovenerol Croat, 2014,22(3):218-220.

[5] Ibrahimpasic T, Ghossein R, Carlson D L,etal. Outcomes in patients with poorly differentiated thyroid carcinoma[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(4):1245-1252.

[6] Asioli S, Erickson L A, Righi A,etal. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid: validation of the Turin proposal and analysis of IMP3 expression[J]. Mod Pathol, 2010,23(9):1269-1278.

[7] Gnemmi V, Renaud F, Do Cao C,etal. Poorly differentiated thyroid carcinomas: application of the Turin proposal provides prognostic results similar to those from the assessment of high-grade features[J]. Histopathology, 2014,64(2):263-273.

[8] 周 元, 蔣紅鋼, 李 克. 甲狀腺癌分子標志物研究進展[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2015,31(5):565-568.

[9] 李 媛, 霍 真, 陳 杰. 甲狀腺癌病理診斷中的若干問題[J]. 中華病理學雜志, 2014,43(5):348-352.

[10] Phay L E, Ringel M D. Metastatic mechanisms in follicular cell-derived thyroid cancer[J]. Endocr Relat Cancer, 2013,20(6):307-319.

[11] Sabih Q, Spafford M F, Dietl C A. Poorly differentiated thyroid carcinoma with sternal invasion. A case report and review of the literature[J]. Int J Surg Case Rep, 2014,5(11):816-820.

[12] Ling M, Wong T, Bui C D,etal. Tumor within another tumor : an unusual case of metastatic poorly differentiated thyroid carcinoma within an intracranial meningioma[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(10):3513-3514.