嫌色性腎細胞癌合并腎鱗狀細胞癌1例臨床病理分析

王晨靜，郭文娟，羅榮奎，宿杰阿克蘇，侯英勇，譚云山，侯 君

嫌色性腎細胞癌是一種較少見的腎細胞癌亞型，占腎腫瘤的5%～7%，具有特殊的形態學特征和遺傳學表型，預后較好，5年生存率為78%～100%[1]。嫌色性腎細胞癌少見表現為復合形態，較多的復合形式是嫌色細胞癌伴肉瘤樣改變。Husain等[2]曾報道1例伴肉瘤樣分化的復合性嫌色性腎細胞癌，復合成分包括：骨肉瘤、軟骨肉瘤、鱗狀化生及集合管癌。雖然鱗狀分化在其他許多腫瘤中較常出現，但在嫌色性腎細胞癌中報道較罕見，目前僅報道4例。本文現報道1例嫌色性腎細胞癌合并鱗狀細胞癌，結合文獻復習探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，以提高對該腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料患者女性，46歲，因反復左側腰部疼痛入院，無惡心、嘔吐、發熱、血尿等不適；體檢：左側腹部可捫及包塊，左腎區叩擊痛(+)，右腎區無叩擊痛，雙側輸尿管行徑無壓痛。彩超檢查示左腎中上部見一大小13.5 cm×12.7 cm混合回聲團塊，CDFI實性部分見線狀彩色血流信號。診斷：左腎囊實性占位，考慮惡性腫瘤可能。行左側腎癌根治術，術中見腫物巨大(約20 cm)，幾乎占據整個腎臟，與腸系膜和網膜廣泛粘連，伴大量腫瘤性血管增生、迂曲，切面壞死、囊性變。術后予以隔天皮下注射干擾素300萬單位，未行放、化療。

1.2方法手術切除標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片、HE染色、光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。一抗CK7、CK8、CK18、CA9、CD117、CD10、MOC-31、p63、p40、vimentin、GATA3、CK20、P504S、TFE-3、Ki-67及試劑盒均購自Dako公司，操作嚴格按照說明書進行。

2 結果

2.1眼觀左腎腫瘤根治標本，大部分為帶包膜巨大腫物，周圍僅見少許腎組織。腫物大小為19 cm×12 cm×8 cm，切面灰黃色，質嫩，可見壞死、囊性變。腎盂明顯萎縮，黏膜光滑，未見明確腫物。附輸尿管1段，長5 cm，直徑0.5 cm，黏膜光滑。

2.2鏡檢腫瘤組織以嫌色性腎細胞癌為主，部分區域可見鱗狀細胞癌成分，兩種成分混合交錯存在(嫌色細胞癌約占腫瘤組織85%，鱗狀細胞癌約占腫瘤組織15%)(圖1)。嫌色細胞癌區域低倍鏡下腫瘤組織呈梁狀、片狀分布，間質可見厚壁血管。高倍鏡下腫瘤細胞為嫌色細胞和嗜酸細胞兩型細胞混合存在(圖2)，嫌色細胞較大，呈多角形，胞膜厚，胞質空亮呈細網狀；嗜酸細胞胞質淡嗜酸性，胞核皺縮不規則，可見核周空暈、雙核。鱗狀細胞癌區域以實性巢片狀分布為主，未見明確管狀結構及乳頭狀結構，并可見到細胞間橋及細胞內角化形成，細胞異型明顯，可見到核分裂象，分化Ⅱ～Ⅲ級(圖3)。

2.3免疫表型嫌色細胞癌區域腫瘤細胞CK7(圖4)、CK8、CK18、CD10、CD117、MOC-31、vimentin均陽性；鱗狀細胞癌區域腫瘤細胞p63、p40(圖5)陽性。兩種區域腫瘤細胞GATA3、CK20、P504S、TFE-3均陰性。Ki-67增殖指數密集區20%陽性。特殊染色：Hale膠體鐵染色兩種成分腫瘤細胞胞質內均可見藍色顆粒(圖6)。

2.4病理診斷(左腎)腎臟上皮性惡性腫瘤，以嫌色性腎細胞癌為主，部分區可見鱗狀細胞癌成分，分化Ⅱ～Ⅲ級，兩種成分混合交錯存在。

①②③④⑤⑥

圖1嫌色細胞癌與鱗狀細胞癌兩種成分混合存在圖2嫌色細胞癌由大而空亮的嫌色細胞及胞質嗜酸的嗜酸細胞構成，呈梁片狀排列，核周空暈明顯圖3鱗狀細胞癌區域瘤細胞呈團片狀排列，可見細胞間橋及細胞內角化，細胞異型明顯圖4嫌色細胞癌癌細胞CK7細胞質呈顆粒狀強陽性，EnVison兩步法圖5鱗狀細胞癌癌細胞p40細胞核彌漫陽性，EnVison兩步法圖6Hale膠體鐵染色癌細胞胞質內可見藍色顆粒

2.5隨訪患者術后3個月腹部平掃+增強CT示：左腎惡性腫瘤根治術后，左側腹膜后腹壁下見軟組織塊影，形態欠規則，大小3.5 cm×2.4 cm，左側腹膜后復發轉移灶機會大，左側后腹壁可疑受累；胸部平掃CT示兩肺見多發結節、腫塊影，部分病灶邊緣欠光整，密度不均勻，考慮兩肺多發轉移性惡性腫瘤。

3 討論

3.1臨床特征嫌色性腎細胞癌從童年到老年均可發病，發病高峰60歲左右[1]?；颊呖沙霈F腰痛、血尿、尿潛血檢查陽性。本例患者臨床特征與此大致相符。B超及CT常提示腎占位性病變。超聲檢查嫌色性腎細胞癌常表現為密度較均一的實質性低回聲腫物，與其他類型腎細胞癌相比，其血流信號不豐富[3]。本例彩超檢查示左腎中上部見一混合回聲團塊，CDFI實性部分見線狀彩色血流信號。本例彩超示混合回聲可能與腫物囊性變、壞死導致腫物回聲不均有關，實性部分見彩色血流信號是否與合并腎鱗狀細胞癌、腫物巨大等因素相關尚待探討。

3.2臨床病理學特征嫌色性腎細胞癌是一種較少見的低度惡性腫瘤，具有特殊的形態學與遺傳學表型。腫瘤細胞主要由嫌色細胞和嗜酸細胞構成，被偏心性玻璃樣變性的厚壁血管分隔呈片狀、梁狀及腺樣結構。嗜酸細胞通常排列在巢片狀結構的中心，而嫌色細胞通常分布在巢團的周圍。嫌色細胞較大，呈多角形，胞質空淡半透明略呈細網狀，細胞膜顯著。而嗜酸細胞胞質嗜酸，核周空暈明顯。腫瘤細胞胞核皺縮，可見核溝、核異型性，核仁不顯著。鱗狀細胞癌組織呈巢片狀分布，可見到細胞間橋及細胞內角化形成，高分化者可見到角化珠形成。本例腫瘤組織嫌色細胞癌與鱗狀細胞癌混合交錯存在，以嫌色性腎細胞癌為主，部分為鱗狀細胞癌成分，鱗狀細胞癌細胞呈片狀、巢團狀分布，與嫌色細胞癌成分穿插生長，可見到細胞間橋及細胞內角化，細胞異型明顯，偶見核分裂象。鱗狀細胞癌成分p63、p40呈彌漫陽性。Ozgur等[4]首次報道肉瘤樣嫌色性腎細胞癌伴惡性鱗狀上皮化生病例，分析顯示嫌色細胞癌區域細胞角蛋白、上皮膜抗原和CD63彌漫強陽性，鱗狀分化區域CK14彌漫陽性。Viswanathan等[5]也報道1例伴鱗狀分化的肉瘤樣嫌色性腎細胞癌，組織學表現為嫌色細胞癌成分、肉瘤樣成分及鱗狀分化成分三種成分混合生長，腎特異性鈣黏蛋白在嫌色細胞癌區域呈陽性，而肉瘤樣及鱗化區域無表達。本例同樣為腎實質腫物，腎盂未見病變，腎盂黏膜光滑，未參與腫瘤發生。有學者認為嫌色性腎細胞癌與鱗狀細胞癌可能是兩個不同的腫瘤伴隨發生(碰撞癌)，也可能是嫌色性腎細胞癌的鱗狀分化[6]。也有研究認為由于未分化干細胞具有多向分化潛能，腎鱗狀細胞癌也可能起源于腎未分化干細胞，未分化干細胞向鱗狀上皮分化，最終引起鱗狀細胞癌[7]。

3.3鑒別診斷本例主要應與胞質透亮的腎腫瘤(腎透明細胞癌)、胞質嗜酸性的腎腫瘤(嗜酸細胞腺瘤)、轉移性鱗狀細胞癌、腎盂鱗狀細胞癌、伴鱗狀分化的尿路上皮癌等腫瘤相鑒別。(1)胞質透亮的腎腫瘤：腎透明細胞癌大體切面呈特征性的五彩狀，出血、壞死多見，而嫌色性腎細胞癌切面為較均一的棕色；光鏡下透明細胞癌的胞質淡染及核周透亮與嫌色細胞癌的嫌色細胞相似，但后者有清晰的似植物細胞的細胞膜。Hale膠體鐵染色透明細胞癌陰性，嫌色細胞癌陽性。饒秋等[8]對19例嫌色性腎細胞癌進行臨床病理分析發現CD10在嫌色性腎細胞癌胞質有表達，而腎透明細胞癌和乳頭狀腎細胞癌為胞膜表達，其表達方式有鑒別意義。本例CD10在嫌色細胞癌區域瘤細胞呈胞質弱陽性。(2)胞質嗜酸性的腎腫瘤：腎嗜酸細胞腺瘤是一種腎良性腫瘤，在形態結構等方面與嫌色性腎細胞癌有很多相似之處。該腫瘤大體切面為紅褐色或褐色，常見中央星狀瘢痕，無壞死、出血，邊界清楚，無包膜。鏡下腫瘤細胞呈巢團狀排列，瘤細胞體積小、胞質內見大量嗜酸顆粒，無嫌色性腎細胞癌的細網狀結構，胞核小，呈規則的圓形，無核分裂象，細胞膜不清晰。肖立等[9]對嫌色性腎細胞癌和腎嗜酸細胞腺瘤的研究結果顯示：嫌色性腎細胞癌免疫標志物CK7陽性，而腎嗜酸細胞腺瘤CK7陰性。(3)因本例合并鱗狀細胞癌成分，故仍需與轉移性鱗狀細胞癌、腎盂鱗狀細胞癌、伴鱗狀分化的尿路上皮癌鑒別。轉移性鱗狀細胞癌患者臨床檢查可發現其他臟器有原發性腫物，原發腫物病理形態為鱗狀細胞癌。本例未發現其他臟器原發性鱗狀細胞癌。

原發性腎鱗狀細胞癌文獻報道較少，多為個案報道。國內文獻報道腎原發鱗狀細胞癌多來源于腎盂[10-11]，多有泌尿系統結石病史，肉眼可見腎盂腫物，一般認為其組織發生為長期尿路梗阻刺激腎盂尿路上皮鱗形上皮化生，進而發展為鱗狀細胞癌。本例無腎結石病史，大體觀察腎盂萎縮，黏膜光滑，未見腫物，光鏡下腎盂移行上皮無鱗狀上皮化生及鱗狀細胞癌表現，為腎實質的鱗狀細胞癌。腫瘤細胞Gata-3、CK20、P504S均陰性，提示鱗狀細胞癌成分并非來自尿路上皮。本例鱗狀細胞癌成分較少，提示取材時需全面、多量取材，避免漏診。有學者指出在腎腫瘤性病變中發現惡性鱗狀上皮成分，尤其在標本組織較少(如穿刺活檢標本)時，鑒別診斷應包括嫌色性腎細胞癌[5]。

鱗狀分化是尿路上皮癌最常見的組織學變異，常提示更差預后。Makise等[12]觀察23例上尿路伴鱗狀細胞分化的尿路上皮癌病例，認為鱗狀分化與疾病進展相關,但不是上尿路尿路上皮癌預后差的獨立預后因素。Ozgur等[4]認為在嫌色性腎細胞癌中，出現惡性鱗狀分化可能提示預后不良，本例嫌色性腎細胞癌伴鱗狀細胞癌，手術后3個月隨訪即發現復發及多發轉移，提示預后很差。

嫌色性腎細胞癌是一種低度惡性腫瘤，但當腫物體積較大時，應仔細取材，以檢出腫瘤內壞死、肉瘤樣變、鱗形細胞癌等異質性成分，提高預后評估準確性[13]。由于當前報道的嫌色性腎細胞癌伴鱗狀細胞癌病例數有限，還需收集更多病例進一步探討及隨訪以明確這種形態變異的預后意義及發生機制。

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