膀胱巢狀變異型尿路上皮癌1例

司海鵬，李 惠，高麗麗，章宜芬

患者男性，58歲，因近2個月尿末尿道酸脹，有尿不盡感，夜尿2～3次入院。無肉眼血尿，無惡心嘔吐，無惡寒發熱，無體重下降?；颊?年前在外院行經尿道膀胱腫瘤電切術，術后病理報告為低級別尿路上皮癌。此后病情一直穩定，在2016年復查時行泌尿系B超檢查提示膀胱壁有稍高回聲區，遂行膀胱鏡檢查，發現右側輸尿管開口處新生物，大小約1 cm，活檢病理報告提示黏膜慢性炎。又行CT檢查，報告為膀胱右側壁異常增厚。為求進一步治療患者再次行膀胱鏡檢可見左側輸尿管蠕動較好，開口正常，噴清尿，而膀胱右側壁黏膜有異常區，面積5 cm×4 cm，大部分呈濾泡樣，部分呈類菜花樣改變。取病變黏膜送病理檢查。

病理檢查眼觀：灰白色碎組織一堆，大小1.5 cm×1.5 cm×0.3 cm，質軟。鏡檢：可見固有層內浸潤性生長的大小不一的小巢團狀結構(圖1)，排列無序，多數呈實體性生長，局灶可見小腺管或條索樣結構(圖2)。腫瘤細胞體積比較小、圓形或多邊形(圖3)，細胞質較豐富，略呈嗜酸性或透明性，細胞核較小，染色質細膩、核仁不見或不明顯、核分裂少見。免疫表型：腫瘤細胞CK7()(圖4)，Ki-67增殖指數平均約30%(圖5)，GATA3()(圖6)，p63、CK34βE12(+)，p53灶性(+)，AMACR、PAX2、CK20、PAX8、CgA、Syn、S-100、Villin、CD34和PSA均(-)。

病理診斷：浸潤性尿路上皮癌，巢狀型，浸潤黏膜固有層，未見固有肌層送檢，未見明確脈管癌栓。

討論膀胱尿路上皮癌比較常見，但是巢狀變異型尿路上皮癌(nested variant urothelial carcinoma, NVUC)卻罕見，最早是Stem在1979年以“欺騙性的良性”腫瘤報道，目前為止文獻報道了200余例[1]，WHO(2016)將其單獨列為浸潤性尿路上皮癌的一個特殊亞型[2]。

該病男性多見，平均發病年齡為68歲，最常見的癥狀是血尿[3]，腫瘤多發生在膀胱輸尿管開口處，侵襲性很強，病死率高，即使給予治療，70%患者也在診斷4～40個月內死亡[4-5]。該例患者活檢診斷后決定去其他醫院行廣泛切除治療，短期隨訪無復發。鏡下可見固有層內浸潤性生長的小巢團狀的結構，大小不一，排列無序，多數呈實體性生長，部分病例伴有小腺管或條索樣結構，常浸潤肌層，越向下生長腫瘤異型性越明顯，深部腫瘤間質界面總是呈鋸齒形和浸潤性。本例送檢為碎組織，未查到固有肌層送檢，深部浸潤和侵犯血管的特性也就無法觀察，所以需結合臨床及影像學鑒別。Ki-67增殖指數約30%，與張永歡等[6]的20%～40%結論相仿，更證實為惡性特征。細胞學具有欺騙性，表現良善，細胞體積較小、胞質豐富、嗜酸性或透明，細胞核較小，染色質細、核仁不明顯、核分裂較少。

①②③④⑤⑥

圖1固有層內大小不一的小巢團狀結構圖2實體性生長，局灶有小腺管或條索樣結構圖3細胞體積較小，圓形或多邊形

圖4腫瘤細胞CK7陽性，EnVision兩步法圖5腫瘤細胞Ki-67增殖指數約30%，EnVision兩步法圖6腫瘤細胞GATA3陽性，EnVision兩步法

本例病變呈巢狀形態，需與有類似形態的病變鑒別，如Brunn巢、內翻性乳頭狀瘤、腎源性化生、副神經節瘤、內翻性生長型尿路上皮癌及前列腺腺癌鑒別[6]。Brunn巢：由于表面尿路上皮下陷，鏡下可見細胞巢大小形狀一致，細胞無異型性和浸潤性。內翻性乳頭狀瘤：呈內翻性生長，由條索狀和小梁狀排列的尿路上皮相互吻合而成，周邊則是柵欄狀排列的基底細胞，缺乏巢狀結構，細胞排列有序，染色較深。腎源性化生：尿路上皮化生性改變，是長期慢性炎癥或刺激造成的，鏡下呈多量炎細胞及水腫背景上見小管狀、乳頭狀和其他成分的混合形態。免疫組化標記AMACR、PAX2、PAX8均陽性，p63和CK34βE12多為陰性，與NVUC不同。上述三種病變均呈良性，Ki-67增殖指數不超過10%，明顯少于惡性腫瘤。副神經節瘤：患者常有一過性高血壓等癥狀，免疫組化標記NSE、Syn和CgA均陽性，可資鑒別。內翻性生長型尿路上皮癌：主要呈內生性生長，常具有多少不定的外生性生長成分。典型的內翻性癌由大的界限清楚的圓形細胞巢構成，而非吻合小梁。腫瘤細胞巢通常位于黏膜固有層，個別也可達固有肌層。常無間質反應，腫瘤發生轉移的概率較小。NVUC一般呈不規則的浸潤性細胞巢團，表層細胞異型性小于內翻性生長型尿路上皮癌，給人一種良性表現，常常浸潤肌層，越向下生長腫瘤異型性越明顯，深部腫瘤間質界面總是呈鋸齒形和浸潤性。兩者免疫組化鑒別意義不大。前列腺腺癌：一般患者會有排尿困難癥狀，PSA升高，鏡下呈腺管腺泡或篩狀浸潤性生長，免疫組化標記PSA陽性、p63陰性，可資診斷。膀胱惡性腫瘤中，尿路上皮癌非常常見，但是NVUC比較罕見，因具有深部浸潤和侵犯血管的特性，被認為是一種侵襲性強的腫瘤，發現時常為臨床晚期，廣泛切除是治療的金標準，術后輔以局部放療，可以減少復發。但是其良性樣的形態學極易誤診，故我們應充分認識此型病變特點，為臨床治療提供正確指導。但本例患者治療后短期隨訪未見復發，顯示病情穩定。

[1] Venyo A K. Nested variant of urothelial carcinoma[J]. Adv Urol, 2014,2014(11):192720.

[2] Moch H, Humphrey P A, Ulbright T M,etal. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2016:88-89.

[3] Roni C, Epstein J I. Large nested variant of urothelial carcinoma: 23 cases mimicking von brunn nests and inverted growth pattern of noninvasive papillary umthelial carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 2011,35(9):1337-1342.

[4] Lopezbeltran A, Cheng L. Histologic variants of urothelial carcinoma: differential diagnosis and clinical implications[J]. Hum Pathol, 2006,37(11):1371-1388.

[5] Wasco M J, Daignault S, Bradley D,etal. Nested variant of urothelial carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 30 pure and mixed cases[J]. Hum Pathol, 2010,41(2):163-171.

[6] 楊曉群, 王素英, 王朝夫. 膀胱副神經節瘤11例臨床病理分析[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2013,29(8):840-844.