辛伐他汀致雙側踝關節水腫1例

張國領

[摘要] 1例高脂血癥患者服用辛伐他汀治療，連續用藥12 d后出現雙側踝關節水腫疼痛癥狀并逐漸加重，至第21天起停止治療，停藥第4天起踝關節腫痛癥狀逐漸減輕，停藥第16天起癥狀完全消失，隨訪觀察60 d癥狀未再出現。結合病史、臨床表現、鑒別診斷、實驗室及影像學檢查，最后確診為辛伐他汀不良反應性雙側踝關節水腫。通過對病例的回顧總結提示，辛伐他汀廣泛應用于高脂血癥、冠心病、高血壓病、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病、缺血性腦血管病等患者的臨床治療，療效確切，但其不良反應屢見報道，甚至有嚴重的病例，不容忽視。為了確保用藥安全，在使用辛伐他汀時，應做好不良反應的監測和及時有效治療處理。

[關鍵詞] 辛伐他汀；高脂血癥；藥物不良反應；病例報告

[中圖分類號] R587；R972 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0177-03

[Abstract] One patient with hyperlipidemia took Simvastatin for treatment， after continuous medication for 12 days， the patient′s bilateral ankle edema had the pain symptoms and gradually enhances， when it came to the 21st day， the treatment stopped， after 4 days without medicine the patient gradually relieved from the ankle joint pain symptoms， after 16 days the symptoms completely disappeared， followed up for 60 days the symptoms didn′t occur. Combined with medical history， clinical manifestations， differential diagnosis， laboratory and imaging examination， the final diagnosis was the treatment of Simvastatin induced bilateral ankle edema. By reviewing and summarizing of cases， Simvastatin is widely used in hyperlipidemia， coronary heart disease， hypertension， diabetes， metabolic syndrome， chronic kidney disease and ischemic cerebrovascular disease in patients with clinical treatment， curative effect， but its adverse reactions have been frequently reported， even in severe cases， which could not be ignored. In order to ensure the safety of medication， in the use of Simvastatin， adverse reactions should be monitored and timely treated effectively.

[Key words] Simvastatin； Hyperlipidemia； Adverse drug reaction； Case report

辛伐他汀是他汀類調脂藥物，作為一線用藥，廣泛應用于高脂血癥的降脂治療[1-3]，預防和治療冠心病及其并發癥如不穩定性心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等[4-8]，也常用于高血壓、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病、缺血性腦血管病等特殊人群合并高脂血癥的臨床治療[9-12]，其療效得到充分肯定，但不良反應也有不少報道，不良反應的臨床表現多種多樣，多見或罕見，有的病例甚至后果嚴重，為了確保用藥安全，值得高度重視。

本文選自解放軍第三〇九醫院門診病例，1例高脂血癥患者服用辛伐他汀治療后發生極少見的雙側踝關節水腫疼痛癥狀，結合病史、臨床表現、鑒別診斷、實驗室及影像學檢查，最后確診為辛伐他汀不良反應性雙側踝關節水腫，現總結報道如下：

1 病例資料

患者，男性，52歲，干部，于2016年5月28日于解放軍第三〇九醫院門診就診。主訴：雙側踝關節腫痛逐漸加重20天。現病史：因體檢發現血脂增高，門診診斷為高脂血癥，于2016年5月8日開始遵醫囑服用辛伐他汀（商品名：舒降之；杭州默沙東制藥有限公司分裝；生產批號：M008407），20 mg，1次/d，晚間服用，連續服用第12天開始逐漸出現雙踝關節腫痛，因癥狀明顯加重而就診。體格檢查：體溫正常，血壓130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙踝關節水腫，右側踝關節水腫明顯，輕度壓痛，踝關節活動輕度受限。血常規：白細胞（WBC）8.40×109/L，中性粒細胞（GR#）4.54×109/L，中性粒細胞比率（GR%）54.10%，淋巴細胞（LYM#）2.98×109/L，淋巴細胞比率（LY%）35.57%，單核細胞（MO#）0.68×109/L，單核細胞比率（MO%）8.05%，嗜酸細胞（EOS#）0.16×109/L，嗜酸細胞比率（EO%）1.90%，嗜堿細胞（BAS#）0.03×109/L，嗜堿細胞比率（BA%）0.38%，紅細胞（RBC）4.46×109/L，血紅蛋白（HGB）137g/L，血小板（PLT）151×109/L。尿常規：酸堿度（PH）5.5，比重（SG）1.015，隱血（BLD）陰性，紅細胞（RBC）0/HFP，白細胞（WBC）0/HFP，糖（GLU）陰性，酮體（KET）陰性，蛋白質（PRO）陰性。血生化：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）26 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）20 U/L，肌酐（CREA）74.80 μmol/L，尿素氮（BUN）4.88 mmol/L，尿酸（UA）334.5 μmol/L，空腹血糖（GLU）6.07 mmol/L，糖化血紅蛋白（GSP）1.83 mmol/L，總膽固醇（TC）6.85 mmol/L，三酰甘油（TG）5.83 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.69 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.33 mmol/L。心電圖檢查：正常。X線檢查：雙踝關節未見骨關節損害征象。既往病史：無藥物、食物過敏史，無外傷史，無痛風史，無風濕及類風濕關節炎史，治療期間未服用其他藥物。初步診斷：高脂血癥，藥物（辛伐他汀）不良反應性雙踝關節水腫。處理措施：停用辛伐他汀，門診觀察，隨訪。門診隨訪結果：停藥第4天起雙踝關節腫痛癥狀逐漸減輕，至第16天雙踝關節腫痛癥狀完全消失，連續隨訪60 d，雙踝關節腫痛癥狀未再出現。

2 討論

近30年來，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯增加。以LDL-C或TC升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危險因素[13]。長期控制血脂于合適的水平，可以有效預防動脈粥樣硬化，促使動脈粥樣硬化斑塊減少和穩定，從而降低心腦血管疾病的患病率和死亡率。

《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》（以下簡稱新《指南》）建議把他汀類藥物作為血脂異常藥物治療的基石，推薦將中等強度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物，他汀不耐受或膽固醇水平不達標者或嚴重混合型高脂血癥者，應考慮調脂藥物的聯合應用，并注意觀察調脂藥物的不良反應。新《指南》強調，全面評價ASCVD總體危險是干預血脂異常的必要前提，依據ASCVD發病危險采取不同強度干預措施是血脂異常防治的核心策略，血脂異常治療的宗旨是防治ASCVD，降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管臨床事件風險。

新《指南》推薦以LDL-C為首要干預靶點，非HDL-C可作為次要干預靶點，同時明確，根據ASCVD的不同危險程度，確定調脂治療需要達到的LDL-C基本目標值，即對于ASCVD低危、中危的高脂血癥患者，治療目標為：LDL-C < 3.4 mmol/L（130 mg/dL），非HDL-C < 4.1 mmol/L（160 mg/dL）。對于ASCVD高危的高脂血癥患者，治療目標為：LDL-C < 2.6 mmol/L（100 mg/dL），非HDL-C < 3.4 mmol/L（130 mg/dL）。對于ASCVD極高危的高脂血癥患者，治療目標為：LDL-C < 1.8 mmol/L（70 mg/dL），非HDL-C < 2.6 mmol/L（100 mg/dL）。

辛伐他汀是目前臨床上應用最普遍的他汀類調脂藥物，能有效降低TC、LDL-C、TG、載脂蛋白B（apo B），并增加HDL-C。其作用機制包括：降低極低密度脂蛋白（VLDL）膽固醇的濃度，誘導低密度脂蛋白（LDL）受體，增加LDL-C的分解代謝，最終導致LDL-C、TC、TG水平降低。

對于原發性高脂血癥包括高膽醇血癥、混合型高脂血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥的患者，辛伐他汀可以有效調節血脂水平。對于冠心病患者，辛伐他汀可以減輕冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成，降低心源性猝死及非致死性心肌梗死的風險。對于高血壓、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病、缺血性腦血管病等合并高脂血癥的患者，辛伐他汀可使動脈粥樣硬化斑塊減少和穩定，降低腦卒中和短暫腦缺血的風險。

辛伐他汀的治療劑量應根據基礎血脂水平、治療目標和患者反應進行個體化調整。對于單純高脂血癥患者，起始劑量為10～20 mg/d，對于存在心腦血管疾病高危人群的患者，起始劑量為20～40 mg/d，對于40 mg/d劑量仍未能達到治療目標的患者，一般不應再增加劑量，而應轉換為其他療效更強的療法。限制劑量為80 mg/d。

辛伐他汀說明書明確的禁忌癥包括：藥物過敏、肝功能損害、妊娠和哺乳期、與強肝藥酶（CYP3A4）抑制劑聯合應用（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等）、與吉非貝特或環孢菌素或達那唑聯合應用。嚴重腎功能不全的患者應慎用辛伐他汀。

在中國人群中，安全性是使用高強度他汀需要關注的問題，高強度他汀治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風險，而這在中國人群中更為突出[13]。關于辛伐他汀的臨床使用有不少研究，其不良反應及研究也有一些報道，作者檢索整理了國內近幾年的部分相關文獻[14-23]，提示辛伐他汀不良反應多見于接受大劑量治療者，其發生機制未有明確，推測與羥甲戊二酰輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑代謝及CYP3A4抑制劑相互作用相關。有關辛伐他汀不良反應的報道涉及神經肌肉系統、泌尿系統、消化系統、皮膚及其附件、心血管系統、呼吸系統及血液系統等多個方面，包括其應對措施可綜述如下：①常有發生的不良反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振、心悸、呼吸困難、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、脫發、尿頻、尿急、暈眩、失眠、抑郁、白細胞減少、血小板減少、嗜酸性細胞增多、紅細胞沉降率（ESR）升高、貧血等，以上不良反應大部分輕微且為一過性，一般不需停藥。②少有發生的不良反應：肌病/橫紋肌溶解，表現為肌肉疼痛或肌無力，伴有或不伴有肌酸激酶（CK）升高、肌紅蛋白尿、急性腎功能衰竭；可能引起肌病/橫紋肌溶解的因素包括年齡（≥65歲）、女性、未控制的甲狀腺功能減退及腎功能不全；發生肌病/橫紋肌溶解的風險與劑量及藥物聯合應用相關；如果診斷或懷疑，應立即停藥并相應處理。肝功能損害/黃疸，表現為血清轉氨酶持續升高，伴有或不伴有黃疸或其他臨床癥狀和體征；如果轉氨酶升高低于正常值上限的3倍，不伴有任何癥狀，一般不需中斷治療；如果轉氨酶持續上升到正常值上限3倍以上，或伴有高膽紅素血癥，或發生黃疸，應立即停藥并相應處理。③罕有發生的不良反應：血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、外周神經病變、皮肌炎、脈管炎、關節炎、胰腺炎、記憶力下降、思維混亂、高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白升高、低血糖反應、勃起功能障礙、間質性肺病等，多為非嚴重性、可逆性反應。如果診斷或懷疑，應根據不同表現、持續時間、耐受程度、伴發癥狀等評估后決定是否調整劑量或停藥并相應處理。④極罕有發生的不良反應：致命及非致命肝衰竭等。如果診斷或懷疑，應立即停藥并及時處理。

本病例報告提示，辛伐他汀臨床使用廣泛，療效確切，但藥物不良反應不容忽視。為了確保用藥安全，在選擇使用辛伐他汀時，一定要嚴格掌握適應證和禁忌證，充分評估年齡、性別、劑量、藥物相互作用等因素，對治療過程中發生的異常臨床表現，應考慮到藥物不良反應的可能，并應做好藥物不良反應的監測和及時有效治療處理。

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（收稿日期：2016-10-02 本文編輯：李岳澤）