不同劑量二甲雙胍用于2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者中的臨床效果

黃春仁 洪文婕 何君華

不同劑量二甲雙胍用于2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者中的臨床效果

黃春仁 洪文婕 何君華

目的 探討不同劑量二甲雙胍用于治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者的臨床療效。方法 60例2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者,均給予補(bǔ)充鈣劑及二甲雙胍等治療,依據(jù)二甲雙胍使用劑量分為A組與B組,各30例。A組應(yīng)用低劑量0.5 g/次,2次/d；B組應(yīng)用高劑量0.5 g/次,4次/d,比較兩組骨密度改善情況。結(jié)果 A組、B組用藥前骨密度(BMD)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；用藥后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月A組BMD值分別為(0.756±0.157)、(0.849±0.172)、(0.967±0.195)g/cm2明顯高于對(duì)照組(0.641±0.135)、(0.710±0.148)、(0.765±0.165)g/cm2(P＜0.05),且高于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 低劑量二甲雙胍相較于高劑量二甲雙胍治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者更有利于提升骨密度值,值得推廣。

二甲雙胍；2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥；股骨頸骨折

骨質(zhì)疏松癥與糖尿病均為臨床常見(jiàn)疾病,前者主要為骨量減少,組織學(xué)發(fā)現(xiàn)骨髓布滿(mǎn)空隙,其屬于全身骨骼疾病,骨量減少,骨組織顯微結(jié)構(gòu)不斷退化導(dǎo)致骨脆性增加為其主要特征［1］,骨折發(fā)生率高。后者為臨床代謝綜合征,受到環(huán)境及遺傳因素共同作用后導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)糖代謝紊亂現(xiàn)象的疾病,胰島素作用障礙與機(jī)體胰島素缺乏會(huì)導(dǎo)致水電解質(zhì)、糖類(lèi)、蛋白質(zhì)及脂肪等代謝紊亂。糖尿病患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松,據(jù)統(tǒng)計(jì)［2］其發(fā)生率為50%～60%,基本原因?yàn)榻M織降低對(duì)胰島素的敏感性或機(jī)體缺乏胰島素。因2型糖尿病患者多存在程度不一的骨密度降低現(xiàn)象,再加之此類(lèi)患者有紊亂的骨重塑過(guò)程,損傷骨微結(jié)構(gòu)后與正常人相比其骨折風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加。臨床上糖尿病性骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者也逐漸增加,近年來(lái)臨床逐漸關(guān)注骨組織中雙胍類(lèi)降糖藥物的作用,對(duì)糖尿病性骨質(zhì)疏松并股骨頸骨折患者,二甲雙胍應(yīng)用較多,但臨床對(duì)其應(yīng)用劑量存在爭(zhēng)議［3］。為比較不同劑量二甲雙胍治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者的臨床療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院骨科2014年2月～2016年2月收治的2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者60例,均符合臨床2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：①糖尿病癥狀典型,如多尿多飲,體重降低,多食,隨機(jī)監(jiān)測(cè)血糖值≥11.0 mmol/L；②空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.0 mmol/L。骨質(zhì)疏松癥均與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,應(yīng)用雙能X線(xiàn)吸收法測(cè)量BMD,與同種族、性別及年輕健康成人骨峰值相比,檢測(cè)結(jié)果均≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。60例患者近半年內(nèi)未服用對(duì)鈣磷代謝產(chǎn)生影響的藥物如維生素D、皮質(zhì)類(lèi)股醇激素、抗癲癇藥及降鈣素等,排除肝腎功能疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、厭食癥、多發(fā)性骨髓瘤及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響的疾病。60例患者年齡均為50歲左右,因該年齡段骨質(zhì)疏松癥高發(fā),輕度暴力或不慎摔傷均會(huì)導(dǎo)致骨折,均給予二甲雙胍治療,依據(jù)使用劑量分為A組與B組,各30例。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較(n,±s)

表1 兩組一般資料比較(n,±s)

組別 例數(shù) 性別 年齡(歲)BMI(kg/m2)HbA1c(%)男女A組30121852.8±6.225.3±2.79.8±1.5 B組30111951.6±5.925.1±2.59.7±1.3χ2/t0.0710.7680.2980.276 P >0.05>0.05>0.05>0.05

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)干預(yù),如運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、飲食干預(yù),對(duì)每日總熱量予以控制,按照比例分配三大功能營(yíng)養(yǎng)素。補(bǔ)充鈣劑,鈣攝取量為1000 mg/d,維生素D為400～800 U/d。而后給予二甲雙胍治療,A組應(yīng)用劑量為0.5 g/次,2次/d；B組為0.5g/次,4次/d,維持FPG在3.9～6.1 mmol/L,餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L,用藥時(shí)間為6個(gè)月。同時(shí)兩組股骨頸骨折患者均于入院7 d內(nèi)接受股骨頸骨折閉合復(fù)位、空心螺釘內(nèi)固定術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 于用藥前,用藥后1、3、6個(gè)月分別監(jiān)測(cè)兩組患者BMD,應(yīng)用雙能X線(xiàn)骨密度吸收儀,將骨折位點(diǎn)股骨頸BMD值測(cè)量出來(lái)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A組、B組用藥前BMD值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；用藥后A組1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月BMD值明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),且高于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后股骨頸BMD值比較(±s,g/cm2)

表2 兩組治療前后股骨頸BMD值比較(±s,g/cm2)

注：與用藥前比較,aP＜0.05；與B組比較,bP＜0.05

用藥后組別 例數(shù) 用藥前1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月A組300.575±0.124 0.756±0.157ab0.849±0.172ab0.967±0.195abB組300.584±0.1320.641±0.1350.710±0.148a0.765±0.165at 0.2723.0423.3554.331 P >0.05<0.05<0.05<0.05

3 討論

骨質(zhì)疏松癥會(huì)降低骨強(qiáng)度,增加脆性,進(jìn)而提升骨折風(fēng)險(xiǎn),為臨床常見(jiàn)代謝性骨病綜合征,有繼發(fā)性與原發(fā)性之分。原發(fā)性有老年型骨質(zhì)疏松癥與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩種,而繼發(fā)性主要誘因?yàn)檠翰　⒛I臟疾病、內(nèi)分泌型疾病及結(jié)締組織病等,其中糖尿病為主要誘因［4］。有諸多因素會(huì)對(duì)2型糖尿病骨代謝因素產(chǎn)生影響,如胰島素敏感性下降或缺乏、血糖持續(xù)處于高水平、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGES)、血管神經(jīng)病變、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、瘦素及性激素等［5］。2型糖尿病患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥并發(fā)癥主要原因?yàn)闄C(jī)體胰島素水平處于絕對(duì)或相對(duì)缺乏狀態(tài),導(dǎo)致患者脂肪、糖及蛋白質(zhì)等代謝紊亂現(xiàn)象,進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體礦物質(zhì)如鎂、鈣、磷等代謝障礙,最終降低骨量［6,7］。老年2型糖尿病患者因胰島素抵抗或胰島素缺乏削弱其直接刺激成骨細(xì)胞作用,對(duì)成骨細(xì)胞合成膠原產(chǎn)生影響,將膠原組織代謝速度加快,增加骨吸收量,減少成骨細(xì)胞數(shù)量且降低其活性；同時(shí)還會(huì)降低a2羥化酶活性,對(duì)腸吸收鈣磷產(chǎn)生影響,降低血漿骨鈣素水平后導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥［8,9］。血糖長(zhǎng)期高水平會(huì)提升滲透性利尿作用,增加排出尿鈣量,出現(xiàn)甲旁亢繼發(fā)癥后對(duì)骨吸收產(chǎn)生刺激,進(jìn)而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。而IGF-1會(huì)對(duì)基質(zhì)細(xì)胞合成及成骨細(xì)胞復(fù)制產(chǎn)生刺激,因此糖尿病患者IGF-1含量降低后會(huì)誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥［10,11］。長(zhǎng)期高血糖是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要因素,2型糖尿病患者糖代謝多存在異常現(xiàn)象,長(zhǎng)期高血糖則密切關(guān)聯(lián)于骨量丟失,具體如下［12,13］：①高血糖會(huì)誘發(fā)滲透性利尿,導(dǎo)致尿液大量丟失鈣、鎂、磷因子；高尿糖對(duì)腎小管重吸收鈣、鎂、磷因子產(chǎn)生阻滯作用,導(dǎo)致骨鹽丟失量增加,減少骨量后降低骨密度。②高糖存在毒性作用：高糖會(huì)對(duì)IGF-21這一生長(zhǎng)激素介質(zhì)的釋放與合成進(jìn)行抑制,IGF-21對(duì)有絲分裂不存在依賴(lài)性,經(jīng)由該途徑加快礦化與合成骨基質(zhì)速度,而后采用旁分泌或自分泌形式對(duì)骨骼細(xì)胞功能予以調(diào)節(jié),對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。③機(jī)體長(zhǎng)期高血糖會(huì)增加AGEs糖基化終末產(chǎn)物含量,大量AGEs堆積于骨膠原蛋白上,對(duì)膠原蛋白上成骨細(xì)胞粘附作用產(chǎn)生影響后對(duì)成骨細(xì)胞功能及其增殖與分化產(chǎn)生影響,同時(shí)對(duì)腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及NO等細(xì)胞因子分泌進(jìn)行刺激,增加破骨細(xì)胞活動(dòng)、分化及成熟后加快骨形成與轉(zhuǎn)換,最終降低骨密度。

二甲雙胍為臨床經(jīng)典口服降糖藥物,在治療2型糖尿病等代謝性疾病中應(yīng)用廣泛。研究證實(shí)［14］二甲雙胍可將糖尿病性骨質(zhì)疏松并股骨頸骨折不愈合風(fēng)險(xiǎn)降低,原因如下：①二甲雙胍可分化誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞為多能干細(xì)胞,可向脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞等分化,多種轉(zhuǎn)錄因子會(huì)調(diào)控其分化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞分化成熟至成骨化環(huán)節(jié)進(jìn)行誘導(dǎo),體外實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍可將I型膠原合成、堿性磷酸酶(ALP)活性、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外鈣沉積及OC合成予以增加,且修復(fù)與再生糖尿病大鼠骨病變；②二甲雙胍還可對(duì)破骨細(xì)胞分化進(jìn)行抑制,將破骨細(xì)胞I型膠原C端肽活性標(biāo)志水平降低。二甲雙胍口服后從多個(gè)途徑對(duì)糖尿病患者骨代謝產(chǎn)生影響,可將細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶及腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路激活,改變骨形態(tài)蛋白表達(dá)量與NO表達(dá)水平,對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生影響［15］。同時(shí)還可將AGEs與高血糖誘發(fā)的骨損害逆轉(zhuǎn),改善骨代謝,繼而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。但臨床對(duì)二甲雙胍用藥劑量存在爭(zhēng)議,本組分別采用低劑量與高劑量,結(jié)果A組、B組用藥前BMD值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),用藥后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月A組BMD值明顯高于對(duì)照組(P＜0.05),且高于本組治療前(P＜0.05)。

綜上所述,低劑量二甲雙胍相較于高劑量二甲雙胍治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥伴股骨頸骨折患者更有利于提升骨密度值,促進(jìn)骨折愈合,值得推廣。

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Clinical effect of different doses of metformin in type 2 diabetes mellitus patients with osteoporosis and femoral neck fracture

HUANG Chun-ren,HONG Wen-jie,HE Jun-hua.Department Two of Surgery,Dongguan Sanju Hospital,Dongguan 523710,China

ObjectiveTo explore the clinical effect of different doses of metformin in type 2 diabetes mellitus patients with osteoporosis and femoral neck fracture.MethodsA total of 60 type 2 diabetes mellitus patients with osteoporosis and femoral neck fracture all treated with calcium supplementation and metformin were divided by using doses of metformin into group A and group B,with 30 cases in each group.Group A received low dose with 0.5 g/time,2 times/d,and group received high dose with 0.5 g/time,4 times /d.Improvement of bone mineral density was compared in two groups.ResultsThere was no statistically significant difference in bonemineral density (BMD) value before meditation in group A and group B (P＞0.05).Group A had BMD value after 1,3 and 6 months of meditation respectively as (0.756±0.157),(0.849±0.172) and (0.967±0.195) g/cm2,which were all higher than (0.641±0.135),(0.710±0.148) and (0.765±0.165) g/cm2in group B (P＜0.05).Group A had higher BMD value after meditation than before treatment,and the difference had statistical significance (P＜0.05).ConclusionCompared with high doses of metformin,low doses of metformin is more advantageous to improve bone mineral density value in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients with osteoporosis and femoral neck fracture,and it is worthy of promotion.

Metformin; Type 2 diabetes mellitus and osteoporosis; Femoral neck fracture

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.03.004

2016-12-26］

東莞市醫(yī)療衛(wèi)生一般項(xiàng)目申報(bào)書(shū)(項(xiàng)目編號(hào)：201610515000974)

523710 東莞三局醫(yī)院外二科(黃春仁),內(nèi)科(洪文婕),骨科(何君華)