Ghrelin與胰島素抵抗的研究進展

魏 曉 綜述，李志勇 審校

（重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科 402160）

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.044

Ghrelin與胰島素抵抗的研究進展

魏 曉 綜述，李志勇△審校

（重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科 402160）

Ghrelin;胰島素抵抗;乙酰基Ghrelin；結狀神經節

胰島素抵抗（又稱胰島素敏感性受損，IR）發生在眾多疾病中，如肥胖癥，非胰島素依賴型糖尿病，多囊卵巢綜合征（PCOS）和代謝綜合征（MS）等，IR也是缺血性心臟病和心肌梗死的危險因素[1]。Ghrelin是28氨基酸多肽，是從胃組織中分離出的一種生長素釋放肽[2]，在十二指腸、空腸、直腸和結腸中也有發現。胃是胃饑餓素生成的主要器官，其每克組織合成激素的水平是第二大胃饑餓素來源，是十二指腸的10倍多[3]。

1 Ghrelin的生物學作用

Ghrelin具有增強食欲、促進食物攝取、促進生長素分泌、舒張血管的作用。研究顯示，Ghrelin是一種參與食欲調節的因子，通過向大腦傳遞饑餓信號增強食欲、促進食物攝取，從而調節短期和長期的能量自穩態[4]。Ghrelin主要由胃分泌，但下丘腦弓狀核神經元也分泌,并通過血腦屏障作用于中樞。有實驗證明，Ghrelin通過神經肽Y/棘鼠基因相關性肽（NPY/AGRP）神經元活性增強，促進食物攝取，發揮增強食欲的作用[5]。有研究發現，在動物模型和人體中，Ghrelin具有潛在的生長素釋放作用，并且可以被生長素抑制。Ghrelin是促生長激素分泌物受體的內源性配體，能促進生長激素和促腎上腺激素分泌。在肥胖或餐后狀態等能量正平衡狀態下，Ghrelin水平升高，而在神經性厭食癥等能量負平衡的狀態下，Ghrelin水平則降低[6]。研究顯示，Ghrelin可以通過GH/IGF-I/NO獨立機制，發揮舒張血管，改善心血管功能的作用[7]。

2 Ghrelin與IR

2.1Ghrelin與肥胖和IR Ghrelin雖然主要由胃X/A樣細胞生成，但也可由脂肪細胞分泌，因此也是一種脂肪細胞因子。研究表明Ghrelin可以與其他的脂肪因子，如瘦素和抵抗素相互作用調節細胞的胰島素敏感性[8]。同時許多研究發現，Ghrelin在糖代謝和脂代謝以及能量自穩態調解中起作用，這表明Ghrelin也會影響IR的發生、發展。之前有一篇關于Ghrelin的綜述報道了，Ghrelin通過增強食欲，促進攝食，誘導前脂肪細胞向脂肪細胞分化，降低呼吸商和脂肪利用率，引起肥胖；且肥胖人群的Ghrelin水平明顯低于普通人，但在體質量降低后水平升高；Ghrelin與IR呈負相關[9]。

2.2Ghrelin的生物學形式 Ghrelin的第3位絲氨酸基團上有乙酰基團，是重要的生理活性位點。因此，Ghrelin有兩種形式存在，乙酰基Ghrelin（A-Ghr）和非酰化Ghrelin（NA-Ghr）。NA-Ghr是主要循環形式，占循環Ghrelin的80%～90%，A-Ghr是主要的活化形式。目前有研究發現，A-Ghr和NA-Ghr可能都介導生物學作用，但作用相反，A-Ghr在血糖控制上表現出與NA-Ghr拮抗的作用[10]。在早期的研究中，Ghrelin的定義是胰島素分泌的增強子[11]；而最近有關大鼠的研究顯示，Ghrelin的拮抗作用可能促進胰島素分泌，預防由高脂肪飲食導致的葡萄糖耐受受損[12]。A-Ghr與NA-Ghr的生理學表明，其與胰島素分泌和敏感性的關系是共存的，如在高胰島素血癥模型（鉗夾條件）下，相比IR或糖尿病患者，健康人群的總Ghrelin（T-Ghr）水平降低更明顯[13]。

2.3乙酰基Ghrelin與IR 2型糖尿病（T2DM）存在以巨噬細胞浸潤為主要特征的胰島炎癥，而胰島炎癥在胰島β細胞功能障礙中起重要作用[14]。研究表明Ghrelin基因生成物也參與炎癥過程。在體質量超標和肥胖的絕經婦女中，在鉗夾條件下測定0、60、160、170、180 min時的A-Ghr和T-Ghr水平，并評估胰島素敏感性和炎癥因子水平。研究表明，在IR的體質量超標和肥胖個體中，A-Ghr與炎癥因子可溶性腫瘤壞死因子受體1（sTNF-R1）濃度呈負相關，而A-Ghr/T-Ghr則與炎癥因子腫瘤壞死因子（TNF）-α呈正相關[15]。

研究通過體內和體外實驗，證明Ghrelin通過抑制促炎癥細胞因子表達，發揮抗炎性作用[16]。研究顯示，A-Ghr可劑量依賴性抑制棕櫚酸誘導的人單核細胞（THP-1細胞）TLR4/NFκB信號通路的活化而抗代謝性炎癥[14]。巨噬細胞與胰島β細胞共培養后，炎癥通路活化，炎癥因子釋放，胰島β細胞分泌胰島素功能受損；而A-Ghr可削弱炎癥通路的活化和炎癥因子的釋放，且呈劑量依賴性，但不能完全抑制胰島β細胞分泌胰島素功能受損[17]。

在無論肥胖與否的兒童中，NA-Ghr可能負性調節胰島素，并導致相關的IR和代謝綜合征[4]。研究證明，A-Ghr升高也與非酒精性脂肪肝（NAFLD）相關，轉氨酶升高的患者A-Ghr水平明顯升高。因此，在2型糖尿病患者中，A-Ghr水平升高超過0.52 ng/mL可以用來作為診斷NAFLD的標志物[18]。Barazzoni等[19]通過在意大利東北部人群中的研究證明，血漿T-Ghr和NA-Ghr與評估胰島素抵抗的指數（HOMA-IR）呈反比，且可以獨立預測5年的HOMA-IR變化，因此可作為人IR和預測時間相關變化的潛在中介。

2.4Ghrelin與迷走神經 Iwasaki等[20]在2013年發現8肽縮膽囊素（CCK-8）敏感和胰島素敏感的結狀神經節（NG）神經元的結果相似。2015年研究發現Ghrelin可以抑制由胰島素誘導的細胞質內Ca2+濃度升高，而NA-Ghr幾乎沒有作用，但這一抑制作用可以被促生長激素受體的拮抗劑（D-Lys3）-GHRP -6減弱，證明了Ghrelin可以直接通過促生長激素受體，抑制胰島素誘導的結狀神經節的活化，提示迷走神經傳入結狀神經節可能是Ghrelin與胰島素作用的新靶點[21]。Date等[22]在切斷內臟迷走神經或外周注射特異性傳入神經毒素的大鼠中，靜脈輸注Ghrelin，檢測大鼠攝食和生長激素（GH）分泌，并通過免疫組織化學研究NPY生成神經元和生長激素釋放激素（GHRH）生成神經元的Fos表達。同時，通過逆轉錄聚合酶鏈反應檢測Ghrelin受體在迷走神經傳入神經元的存在，并使用125I-Ghrelin檢測從迷走神經傳入神經元到外周的Ghrelin受體的傳遞。研究發現,切斷胃迷走傳入神經可降低Ghrelin誘導的攝食、GH分泌，以及NPY生成神經元和GHRH生成神經元的活化，Ghrelin受體在迷走神經傳入神經元合成，并傳遞到傳入末端。Ghrelin抑制迷走神經的活化，而CCK則起促進作用[22]。

綜上所述，在IR個體中，A-Ghr可減弱炎癥通路活化，抑制炎癥因子釋放，與炎癥因子濃度呈現負相關，但是不能完全改善胰島素分泌障礙。同時有研究表明,A-Ghr可能導致IR，A-Ghr升高與NAFLD相關。迷走神經結狀神經節位置可能是Ghrelin與胰島素作用的靶點，但Ghrelin與迷走神經傳入神經的相互作用的具體機制尚有待進一步研究。

3 胃旁路術與Ghrelin

動物實驗顯示，在肥胖型T2DM大鼠中行胃旁路術，相比術前，術后12周的空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）以及Ghrelin均有下降，且差異具有統計學意義（P<0.05）。可能是胃旁路術通過降低Ghrelin水平，使胰島素分泌增加，從而改善大鼠糖代謝[23]。

臨床研究顯示，在10例非糖尿病肥胖女性中，通過胃旁路術干預，術后第6周和12周結果顯示，胃旁路術通過升高胰高血糖素樣肽1和酪氨酰酪氨酸肽3-36水平，增加飽腹感，從而降低體質量，而A-Ghr在第6周時沒有顯著下降，且在第12周時達到正常水平[24]。同時也有研究表明，胃旁路術后的第1、3、6、12個月，T-Ghr水平沒有變化，但是A-Ghr顯著升高[25]。

綜上所述，胃旁路術可降低體質量，改善IR，但其是否通過Ghrelin作用尚需進一步研究證實。

[1]Alvarez-Crespo M,Skibicka KP,Farkas I,et al.The amygdala as a neurobiological target for ghrelin in rats:neuroanatomical,electrophysiological and behavioral evidence[J].PLoS One,2012,7（10）:e46321.

[2]Kojima M,Hosoda H,Date Y,et al.Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach[J].Nature,1999,402（6762）:656-660.

[3]Cummings DE,Foster-Schubert KE,Overduin J.Ghrelin and energy balance:focus on current controversies[J].Curr Drug Targets,2005,6（2）:153-169.

[4]Stanley S,Wynne K,McGowan B,et al.Hormonal regulation of food intake[J].Physiol Rev,2005,85（4）:1131-1158.

[5]Andrews ZB,Liu ZW,Walllingford N,et al.UCP2 mediates ghrelin′s action on NPY/AgRP neurons by lowering free radicals[J].Nature,2008,454（7206）:846-851.

[6]Nedvi dkova J,Krykorkova I,Bartak V,et al.Loss of meal-induced decrease in plasma ghrelin levels in patients with anorexia nervosa[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88（4）:1678-1682.

[7]Okumura H,Nagaya N,Enomoto M,et al.Vasodilatory effect of ghrelin,an endogenous peptide from the stomach[J].J Cardiovasc Pharmacol,2002,39（6）:779-783.

[8]Schutte AE,Huisman HW,Schutte R,et al.Adipokines and cardiometabolic function:How are they interlinked? [J].Regul Pept,2010,164（2）:133-138.

[9]未建芳,梁黎,王秀敏.Ghrelin與肥胖和胰島素抵抗的關系[J].國外醫學兒科學分冊,2005,32（6）:381-384.

[10]Van der Lely AJ.Ghrelin and new metabolic frontiers[J].Horm Res,2009,71（Suppl 1）:S129-133.

[11]Date Y,Nakazato M,Hashiguchi S,et al.Ghrelin is present in pancreatic alpha-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion[J].Diabetes,2002,51（2）:124-129.

[12]Dezaki K,Kakei M,Yada T.Ghrelin uses Galphai2 and activates voltage-dependent K+channels to attenuate glucose-induced Ca2+signaling and insulin release in islet beta-cells:novel signal transduction of ghrelin[J].Diabetes,2007,56（9）:2319-2327.

[13]St-Pierre DH,Karelis AD,Coderre L,et al.Association of acylated and nonacylated ghrelin with insulin sensitivity in overweight and obese postmenopausal women[J].J Clin Endocr Metab,2007,92（3）:264-269.

[14]劉石平,劉洋,賀利寧,等.乙酰基Ghrelin在體外拮抗巨噬細胞介導的炎癥反應對胰島β細胞功能影響的研究[J].中國糖尿病雜志,2015,23（1）:71-74.

[15]David H St-Pierre,Jean-Philippe Bastard,Lise Coderre,et al.Association of acylated ghrelin profiles with chronic inflammatory markers in overweight and obese postmenopausal women:a MONET study[J].Eur J Endocrinol,2007,157（4）:419-426.

[16]李欣穎,劉石平,姚嵐,等.Ghrelin對棕櫚酸誘導的THP-1巨噬細胞上TLR4/NF-κB信號通路活化的作用[J].中國糖尿病雜志,2012,20（9）:692-696.

[17]Pacifico L,Poggiogalle E,Costantino F,et al.Acylated and nonacylated ghrelin levels and their associations with insulin resistance in obese and normal weight children with metabolic syndrome[J].Eur J Endocrinol,2009,161（6）:861-870.

[18]Mykhalchyshyn G,Kobyliak N,Bodnar P.Diagnostic accuracy of acyl-ghrelin and it association with non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients[J].J Diabetes Metab Disord,2015（14）:44.

[19]Barazzoni R,Gortan Cappellari G,Semolic A,et al.Plasma total and unacylated ghrelin predict 5-year changes in insulin resistance[J].Clin Nutr,35（5）:1168-1173.

[20]Iwasaki Y,Shimomura K,Kohno D,et al.Insulin Activates Vagal Afferent Neurons Including those Innervating Pancreas via Insulin Cascade and Ca（2+） Influx:Its Dysfunction in IRS2-KO Mice with Hyperphagic Obesity[J].PLoS One,2013,8（6）:e67198.

[21]Iwasaki Y,Dezaki K,Kumari P,et al.Ghrelin counteracts insulin-induced activation of vagal afferent neurons via growth hormone secretagogue receptor[J].Neuropeptides,2015（52）:55-60.

[22]Date Y,Murakami N,Toshinai K,et al.The role of the gastric afferent vagal nerve in ghrelin-induced feeding and growth hormone secretion in rats[J].Gastroenterology,2002,123（4）:1120-1128.

[23]曹超,曾榮,張鵬,等.胃旁路術對GK大鼠糖代謝影響及其與Ghrelin的關系[J].世界華人消化雜志,2011,19（26）:2768-2771.

[24]Yousseif A,Emmanuel J,Karra E,et al.Differential effects of laparoscopic sleeve gastrectomy and laparoscopic gastric bypass on appetite,circulating acyl-ghrelin,peptide YY3-36 and active GLP-1 levels in non-diabetic humans[J].Obes Surg,2014,24（2）:241-252.

[25]Barazzoni R,Semolic A,Cattin MR,et al.Acylated ghrelin limits fat accumulation and improves redox state and inflammation markers in the liver of high-fat-fed rats[J].Obesity,2013,22（1）:170-177.

魏曉（1992-），住院醫師，在讀碩士，主要從事臨床內分泌研究。△

，E-mail:zhiyong8568@163.com。

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