血糖波動與糖尿病慢性并發癥

池建昌+高從軍

【摘要】 血糖波動是糖尿病并發癥的潛在危險因素， 氧化應激是血糖波動引起糖尿病并發癥的機制。目前沒有公認的評估血糖波動的金標準， 評估日內血糖波動的代表性指標包括血糖的標準差及平均血糖波動幅度（MAGE）， MAGE使用動態血糖監測（CGM）系統易于測量。而日內血糖波動加速了高危患者冠狀動脈疾病的進展。

【關鍵詞】 血糖波動；微血管并發癥；大血管并發癥

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.092

平均血糖相同的糖尿病患者往往血糖變異的程度不同， 這種現象稱為血糖波動。目前很多研究認為血糖波動與糖尿病并發癥有相關性。CGM系統的應用對短期血糖波動的監測及血糖波動的理解具有革命性意義。本文對血糖波動的測量方法及血糖波動的臨床意義做綜述如下。

1 血糖波動的測量

血糖波動最有意義的評估方法尚無金標準。其中最常用的方法是血糖的標準差（SD）， 它可由自我血糖監測（SMBG）計算。而隨著CGM系統的使用， 平均血糖波動幅度（MAGE）也得到了廣泛應用。

1. 1 日內血糖波動 評估日內血糖波動最簡單的方法是SD或變異系數（CV）， 可通過一天內多個SMBG計算得出， 通常使用7點血糖。但一些重要的血糖波動可能在兩次測量之間遺漏， 而且難以獲得夜間血糖波動情況。然而， CGM系統能夠克服上述弊端， 盡管CGM數據仍然不是正態分布的， 而正太分布是計算SD必需的條件。有研究顯示， 在重癥監護室中， SD以及相關的測量方法是證明血糖波動與死亡率相關的唯一方法[1]。因此， 一些研究組建議將SD作為評估日內血糖波動的首選方法[2]。

MAGE最初是使用每小時的靜脈血糖計算的， 目前已成為評估CGM數據的首選方法。根據糖尿病患者24 h內CGM值計算出SD， 除去所有幅度未超過一定閾值 （一般為1 SD）的血糖波動后， 根據第一個有效波動的方向計算血糖波動幅度， 統計出有效血糖波動的頻率及平均幅度， 目前已創造出自動算法[3]。通過該方法計算的血糖波動， 平均血糖值成為血糖波動的參考點， 優點在于其變化不依賴于血糖的整體水平， 能反映血糖波動程度， 而不是離散度。然而， MAGE僅代表平均值較大的波動而忽略<1 SD的波動， 因此該方法可能忽略了波動小且比較重要的血糖波動。

M值由24 h內6次血糖參考值計算， 可用于評估1型糖尿病（T1DM）血糖控制情況。該方法測量80～120 mg/dl “理想”值的血糖波動情況。“理想”值定義的的差異， 限制了各研究結果的比較性。此外， M值隨著血糖波動增加和血糖控制不佳而升高， 使它很難區分患者是平均血糖水平升高還是血糖波動升高。此外， 低血糖對M值的影響比高血糖更大。因此這種方法作更多作為血糖控制指標應用于臨床。

除了直接測量血糖以外， 有研究建議將血清1， 5-脫水葡萄糖醇（1， 5-AG）作為評估血糖波動的方法[4]。1， 5-AG作為多元醇， 在血糖水平正常者中， 其數值穩定在一定范圍內， 在腎臟的重吸收可被過度排泄的尿糖抑制， 血糖濃度越高， 血漿1， 5-AG濃度越低。而尿糖僅在血糖濃度>160 mg/dL時出現， 因此， 在檢測低于該范圍的血糖波動時1， 5-AG幾乎無用。此外， 由于慢性和間歇性高血糖時1， 5-AG的濃度非常低， 當平均血糖持續高時， 血糖波動和1， 5-AG的相關性差。因此， 僅限于糖化血紅蛋白（HbA1c）<8%的餐后高血糖患者使用1， 5-AG濃度作為血糖波動的標志物[5]。由于1， 5-AG不能直接測量血糖波動， 限制了它評估血糖波動大小和頻率的能力。

1. 2 日間血糖波動 測量日間血糖波動最簡單的方法是空腹血糖的SD。日間血糖平均絕對差（MODD）指連續2 d血糖譜相匹配血糖絕對差的均值， 可作為MAGE和平均血糖的補充。因為就餐的時間會大大影響MODD的數值， 故制定嚴格的飲食方案對該數據的準確測量至關重要。

1. 3 長期血糖波動 空腹血糖或HbA1c的SD可用于評估長期血糖波動情況。有研究顯示， HbA1c的SD是微血管并發癥的重要預后因素。

2 血糖波動對糖尿病慢性并發癥的影響

糖尿病控制與并發癥實驗（DCCT）顯示， 具有相同HbA1c的T1DM患者， 強化治療組與常規治療組發生微血管并發癥的風險不同。血糖波動可能在其中起重要作用， 雖然這個假說已被研究者本人[6]否定， 但血糖波動與糖尿病并發癥關系的討論仍持續存在。對DCCT的討論目前仍無進展。兩者之間的關聯在很大程度上是推測的。

高血糖誘導氧化應激， 通過各種分子機制加重糖尿病并發癥。許多證據表明， 血糖波動可加重氧化應激反應， 間歇性高血糖比持續性高血糖氧化應激更大。然而， 也有許多研究提出相反的結論[5， 7]。

2. 1 微血管并發癥 對于T1DM患者， 許多研究對DCCT或糖尿病干預和并發癥的流行學隨訪（EDIC）研究進行了二次分析。這些研究通過SMBG數據得出SD， 結果顯示血糖波動與微血管并發癥（視網膜病變和/或腎病）的發生及發展無相關性[6， 8， 9]。一項前瞻性研究對100例T1DM患者隨訪11年發現， SD只與周圍神經病變的發生率和早期的預測（P=0.07<0.05）顯著相關。但是這些研究數據均依賴于SMBG， 可能會遺漏測量之間的血糖波動， 不能精確的反應血糖波動情況。而T1DM使用CGM評估血糖波動的相關研究表明， 通過CGM而不是SMBG測量血糖波動， 微血管并發癥和血糖波動之間存在強相關性[10]。我國研究也證實血糖波動與糖尿病周圍神經病變密切相關， 王國鳳等[11]研究顯示， CGM測量的MBG、MAGE與周圍神經病變的嚴重程度呈正相關。朱震宏等[12]研究也顯示相較神經傳導正常組， 神經傳導異常組血糖波動系數（CV）、MAGE均明顯升高， CV、MAGE為影響神經傳導速度的獨立危險因素。然而， 一個相反的研究表明， T1DM或2型糖尿病（T2DM）患者使用CGM得出血糖波動與視網膜病變之間無相關性[13]。上述結果表明， 血糖波動可能特別容易損傷神經系統， 而對其它微血管并發癥， 尚需要更多的研究來明確日內血糖波動和微血管并發癥之間的關系。

2. 2 大血管并發癥 在DCCT研究中， SD并非T1DM患者心血管事件的預測因子。對于T2DM患者， 研究表明， 在老年患者中長期的空腹血糖變異性是心血管死亡率的預測因素[14]。急性心肌梗死后基礎胰島素和餐時胰島素的比較研究（HEART2D研究）， 通過監測7點血糖得出， 絕對平均血糖（MAG）與心血管終點事件無相關性， 但兩治療組之間SD或MAGE均顯著不同， 而該研究僅僅是應用MAG來評估血糖波動， 而未用其它方法評估， 使該結論受到了很多質疑。在急性心肌梗死患者中， 入院時的CGM數據得出的MAGE可獨立預測主要不良心血管事件[15]。隨后的橫斷面研究也顯示， 通過CGM測定的短期血糖波動與冠狀動脈疾病的嚴重程度相關[16]。然而很多T2DM相關研究中有許多復雜因素的參與， 如單用飲食控制、飲食及口服降糖藥物、胰島素治療， 可能是混雜因素相互作用產生的結果。因此需要進一步的亞組分析， 以更準確地評估這一人群的危險因素。

3 討論

雖然很多研究結果不同， 但仍可以得出部分結論。首先， 在沒有血糖波動測定金標準的情況下， MAGE和SD已成為血糖波動檢測的首選方法。因為CGM有更多的數據， 在評價血糖波動方面CGM系統可能優于SMBG。其次， T1DM患者只有很少的證據支持短期血糖波動和微血管并發癥存在關聯， 且結果缺乏可重復性， 因此需要更多的研究確定是否兩者之間存在關聯， 進一步確認需要使用CGM系統。對于大血管并發癥， 雖然HEART2D研究表明， 糖尿病患者急性心肌梗死后降低血糖波動并不能改善心血管預后， 但隨后的研究表明， T2DM患者中， 血糖波動有可能加速高危患者的冠狀動脈疾病。因此， 為確定血糖波動與大血管并發癥的風險， 仍需大規模的隨機對照試驗證實。

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