老年高血壓患者血清鈣結合蛋白復合物的影響因素及其與頸動脈內膜中層厚度的關系

趙國玉 李夢媛 崔 川 耿學斌

(唐山工人醫院心血管內科，河北 唐山 063000)

老年高血壓患者血清鈣結合蛋白復合物的影響因素及其與頸動脈內膜中層厚度的關系

趙國玉 李夢媛 崔 川 耿學斌

(唐山工人醫院心血管內科，河北 唐山 063000)

目的 探討老年高血壓患者血清鈣結合蛋白復合物S100A8/A9的表達水平及其影響因素，分析其與頸動脈粥樣硬化之間的關系。方法 選取90例老年高血壓患者為高血壓組，同時期50名健康體檢者為對照組，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清S100A8/A9水平，同時所有受試者清晨空腹檢測白細胞(WBC)計數、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血糖(FBG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，應用彩色多普勒超聲檢查儀測定頸動脈內膜中層厚度(IMT)，分析不同分組中S100A8/A9水平與其他臨床指標的相關性，采用Logistic 回歸分析S100A8/A9水平和IMT的影響因素。結果 高血壓組hs-CRP、UA、IMT、S100A8/A9顯著高于對照組(P<0.05或0.01)；相關分析表明，S100A8/A9表達水平分別與WBC(r=0.236，P=0.047)、hs-CRP(r=0.325，P=0.001)、UA(r=0.182，P=0.035)、IMT(r=0.984，P=0.000)呈正相關。隨著血壓水平的增高，IMT逐步增加，S100A8/A9水平明顯升高(P<0.05或0.01)。IMT增厚組血清S100A8/A9水平較正常組明顯增高(P<0.05)，IMT斑塊組血清S100A8/A9水平明顯高于IMT正常組和IMT增厚組(P<0.05)；Logistic 回歸分析顯示hs-CRP、UA、IMT是血清S100A8/A9水平的影響因素。IMT的影響因素有年齡、hs-CRP、TC、UA、S100A8/A9。結論 血清鈣結合蛋白復合物S100A8/A9水平與高血壓患者頸動脈粥樣硬化密切相關。

S100A8/A9；頸動脈內膜中層厚度；動脈粥樣硬化；高血壓

高血壓是動脈粥樣硬化(AS)形成的重要危險因素，AS主要累及大中型動脈，頸動脈內膜中層厚度(IMT)增加是AS早期改變的標志。其中炎癥因子及炎癥反應參與了AS的進展。近來研究表明，血清鈣結合蛋白復合物S100A8/A9作為炎癥因子參與了AS的病理過程〔1〕。本研究通過分析老年高血壓患者血清鈣結合蛋白復合物S100A8/A9的表達水平及其影響因素，以及S100A8/A9與頸動脈IMT之間的關系，為S100A8/A9在老年高血壓患者AS形成中的作用提供一定的理論依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年4月至2015年1月在我院心血管內科住院治療的高血壓患者90例，均符合高血壓的診斷標準〔2〕。男48例，女42例，年齡61～84歲，平均(65.4±6.3)歲；高血壓病1級18例，2級30例，3級42例。排除急性冠脈綜合征、繼發性高血壓、痛風、糖尿病和各種急慢性炎癥、免疫系統疾病、腫瘤及多臟器功能不全等疾病的患者。選取同時期健康體檢者50例為正常對照組，男30名，女20名，年齡60～75歲，平均(63.2±4.8)歲，無肝腎疾病、高血壓、心腦血管疾病、惡性腫瘤、近期無感染病史的患者。研究方案獲得醫院倫理委員會批準并取得患者知情同意書。兩組對象之間性別、年齡構成均無明顯差異(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 頸動脈超聲檢查 采用美國GE公司LOGIQ9彩色多普勒超聲診斷儀，周圍血管探頭頻率為7.5 MHz。所有觀察對象均由固定專職超聲科醫師操作。觀察雙側頸動脈內膜中層的形態、結構及回聲變化。在頸動脈分叉處近端后壁1.5 cm處測量頸動脈IMT值，測3次取其平均值。頸動脈硬化判斷標準〔3〕：年齡>60歲、動脈內膜光滑且IMT<0.85 mm為正常頸動脈，高于該年齡段正常值被判定為頸動脈內膜中層增厚，動脈內膜局限性隆起且IMT≥1.3 mm為AS斑塊形成。

1.2.2 標本采集與檢測 早晨空腹采集受試者靜脈血6 ml，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，-70℃冰箱保存待測。常規檢測白細胞(WBC)計數、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血糖(FPG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，上述檢測項目均由我院檢驗科專業人員完成。鈣結合蛋白S100A8/A9復合物ELISA檢測試劑盒(美國R&D公司)，嚴格按照試劑盒操作說明書進行。

1.3 統計學分析 采用SPSS18.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用非配對t檢驗，各指標之間的相關分析采用Spearman相關分析。在各指標基礎上選擇S100A8/A9和IMT進行多因素Logistic 回歸分析。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 高血壓組年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙、WBC、FPG、血脂、UA、HbA1c等指標與對照組比較無統計學意義(P>0.05)，高血壓組hs-CRP、UA、IMT、S100A8/A9顯著高于對照組(P<0.05或0.01)，見表1。

2.2 S100A8/A9水平與其他指標的相關性分析 S100A8/A9水平分別與WBC(r=0.236，P=0.047)、hs-CRP(r=0.325，P=0.001)、UA(r=0.182，P=0.035)、IMT(r=0.984，P=0.000)呈正相關，與其他指標無明顯相關(P>0.05)。

2.3 不同分級高血壓患者S100A8/A9水平及IMT的變化 隨著血壓水平增高，IMT逐步增加，S100A8/A9水平明顯升高(P<0.05或0.01)，見表2。

表1 兩組受試者臨床資料比較±s)

表2 不同分級高血壓患者S100A8/A9水平及IMT比較

2.4 不同IMT與血清S100A8/A9水平的比較 在高血壓患者不同IMT分組中，IMT增厚組血清S100A8/A9水平〔(7.83±2.12)μg/ml〕較IMT正常組〔(5.32±1.63)μg/ml〕明顯增高(P<0.05)，IMT斑塊組血清S100A8/A9水平〔(9.44±2.56)μg/ml〕明顯高于IMT正常組和IMT增厚組(P<0.05)。

2.5 IMT與相關影響因素的Logistic回歸分析 以IMT為因變量，對年齡、WBC、hs-CRP、FPG、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、S100A8/A9進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，影響IMT的因素有年齡、hs-CRP、TC、UA、S100A8/A9(P<0.05)，見表3。

2.6 S100A8/A9與相關影響因素的Logistic回歸分析 以S100A8/A9為因變量，以WBC、hs-CRP、UA、IMT為自變量，進行Logistic多元回歸分析。結果顯示，影響S100A8/A9的因素有hs-CRP、UA、IMT(P<0.05)，見表4。

表3 高血壓患者IMT的Logistic回歸分析結果

表4 高血壓患者S100A8/A9的Logistic回歸分析結果

3 討 論

AS是一個慢性炎癥過程。研究發現，晚期糖基化終末產物受體(RAGE)作為細胞表面分子免疫球蛋白超家族跨膜受體的成員之一，通過與多種配體結合，激活Ras、NF-κB等基因，影響細胞信號轉導途徑，參與炎癥、AS、冠心病等疾病的進展〔4，5〕。由此推測，阻斷RAGE與配體的結合，對于上述疾病的防治具有重要意義。

S100鈣結合蛋白是RAGE的配體之一，S100A8和S100A9作為S100鈣結合蛋白家族的重要成員，參與細胞遷移、花生四烯酸代謝等生物學過程。S100A8/A9是在缺少Ca2+的情況下，S100A8與S100A9結合形成的異源二聚體。研究發現，S100A8/A9參與RAGE信號轉導，激活NK細胞，有可能是體內炎癥與先天免疫之間相互作用的一個新思路〔6〕。S100A8/A9在多種炎癥性、自身免疫性疾病及腫瘤，如骨關節炎、腎小球腎炎、肝細胞癌等疾病異常增高，是潛在的臨床炎癥標志物〔7，8〕。臨床研究發現，2型糖尿病患者S100A8/A9表達升高，與慢性炎癥有關，在AS形成過程中起到重要的作用〔9〕。S100A8/A9、MMP-2在急性冠脈綜合征患者中呈高表達，可能與AS斑塊形成有關。聯合檢測血清S100A8/A9、MMP-2可能成為一種有效的預測急性心血管事件發生的臨床指標〔10〕。S100A8/A9通過與RAGE結合，激活炎癥轉錄因子NF-κB，上調ICAM-1、IL-6、IL-10、IFN-γ等基因轉錄，促進炎性細胞吸附聚集，破壞內皮細胞功能，從而促進AS〔11，12〕。

本研究結果顯示，在高血壓患者中S100A8/A9較正常人群明顯增高，S100A8/A9表達水平與WBC、hs-CRP、UA呈正相關。分析其原因，可能與S100A8/A9作為促炎癥因子，主要是由巨噬細胞和中性粒細胞分泌，炎癥反應越強，hs-CRP越高，而UA升高會導致內皮細胞炎癥反應，線粒體Ca2+穩態失衡在內皮細胞炎癥反應中起到一定的作用。進一步行Logistic回歸分析結果說明S100A8/A9水平與炎癥反應及AS有著密切的關系。

高血壓是AS的獨立危險因素。早期的研究發現，在冠狀動脈粥樣硬化部位有大量的S100A8/A9表達，從而證實S100A8/A9積極參與了AS的進程〔13〕。此外，本研究進一步發現，隨著血壓水平的增高，IMT逐步增加，S100A8/A9水平明顯升高。AS是高血壓、炎癥、血脂異常、高尿酸血癥等多種危險因素造成的，并且隨著年齡的增加而加重。TC和LDL-C是AS的危險因素，但本研究結果未顯示頸動脈IMT與LDL-C之間的相關性，可能與樣本量較少有關，需要進行大樣本的研究。

1 Engelberger RP，Limacher A，Kucher N，etal.Biological variation of established and novel biomarkers for atherosclerosis：results from a prospective，parallel-group cohort study〔J〕.Clin Chim Acta，2015；447(1)：16-22.

2 陸再英，鐘南山.內科學〔M〕.第7版.北京：人民衛生出版社，2008：251-7.

3 中國社工協會康復醫學工作委員會血管專業委員會，國際血管健康學會中國分會，北京大學首鋼醫院血管醫學中心，等.中國血管病變早期檢測技術應用指南(2011第二次報告)〔J〕.心血管病學進展，2011；32(3)：318-23.

4 曾一梅，劉宏眉.RAGE、sRAGE與冠心病的關系〔J〕.醫學綜述，2013；19(3)：403-6.

5 權 萍，肖成華，牟英峰.配體-RAGE_sRAGE與動脈粥樣硬化的關系〔J〕.中國實用神經疾病雜志，2013；16(9)：89-91.

6 Narumi K，Miyakawa R，Ueda R，etal.Proinflammatory proteins S100A8/S100A9 activate NK cells via interaction with RAGE〔J〕.J Immunol，2015；194(11)：5539-48.

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8 Mahler EA，Zweers MC，van Lent PL，etal.Association between serum levels of the proinflammatory protein S100A8/A9 and clinical and structural characteristics of patients with established knee，hip，and hand osteoarthritis〔J〕.Scand J Rheumatol，2015；44(1)：56-60.

9 桑 瑜，成興波.2型糖尿病患者血清鈣結合蛋白復合物與頸動脈粥樣硬化的相關性〔J〕.江蘇醫藥，2010；36(9)：1003-5.

10 戴貴軍，孫建輝，白江濤.血清S100A8/A9、MMP-2水平變化與急性冠狀動脈綜合征的關系〔J〕.實用醫學雜志，2010；26(24)：4528-31.

11 Hirata A，Kishida K，Nakatsuji H，etal.High serum S100A8/A9 levels and high cardiovascular complication rate in type 2 diabetics with ultrasonographic low carotid plaque density〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2012；97(1)：82-90.

12 Fontaine M，Planel S，Peronnet E，etal.S100A8/A9 mRNA induction in an ex vivo model of endotoxin tolerance：roles of IL-10 and IFNγ〔J〕.PLoS One，2014；9(6)：e100909.

13 Altwegg LA，Neidhart M，Hersberger M，etal.Myeloid-related protein 8/14 complex is released by monocytes and granulocytes at the site fo coronary occlusion：a novel，early，and sensitive marker of acute coronary syndromes〔J〕.Eur Heart J，2007;28(8)：941-8.

〔2015-12-17修回〕

(編輯 徐 杰)

李夢媛(1987-)，女，主治醫師，主要從事心血管內科及冠心病研究。

趙國玉(1973-)，女，主治醫師，主要從事心血管內科及冠心病研究。

R54

A

1005-9202(2017)04-0858-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.033