血清總膽紅素水平與ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后冠狀動脈血流的相關性

梁建光 方長庚 李晚泉 曾小茹

(廣東醫學院附屬三水醫院 佛山市三水區人民醫院心血管內科，廣東 佛山 528100)

血清總膽紅素水平與ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后冠狀動脈血流的相關性

梁建光 方長庚 李晚泉 曾小茹

(廣東醫學院附屬三水醫院 佛山市三水區人民醫院心血管內科，廣東 佛山 528100)

目的 探討血清總膽紅素(STB)水平與ST段抬高型心肌梗死患者(STEMI)經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后冠狀動脈血流的相關性。方法 選取成功實施PCI的STEMI患者264例，根據TIMI血流等級將患者分成兩組，TIMI 0～2組和TIMI 3組。根據STB水平分成高STB組(>0.9 mg/dl)和低STB組(≤0.9 mg/dl)，應用單因素分析和多因素Logistic回歸分析探討PCI術后冠狀動脈血流的相關因素。結果 TIMI 0～2組96例患者平均年齡(61.5±9.7)歲，其中男68例，TIMI 3組患者168例，平均年齡(59.3±10.4)歲，其中男132例；TIMI 0～2組STB水平明顯高于TIMI 3組(P=0.013)；院內心臟不良事件發生率明顯高于TIMI 3組(P=0.000 1)。與低STB組相比，高STB水平組無復流現象明顯增加(46.0% vs 27.5%，P=0.000 9)，主要心臟不良事件更加頻繁(19.8% vs 8.7%，P=0.005)；多因素Logistic回歸分析，STB水平(OR=2.15，95%CI1.87～2.52；P=0.002)仍然是影響PCI術后STEMI患者無復流現象發生的獨立危險因素。結論 STB水平可作為STEMI患者PCI術后冠狀動脈血流恢復不良的一個可靠而獨立的生化標記物。

血清總膽紅素；ST段抬高型心肌梗死；經皮冠狀動脈介入術；冠狀動脈血流

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前治療急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的重要手段之一，可迅速恢復梗死相關冠狀動脈的血流，提高心肌梗死患者的心室功能而降低死亡率〔1〕。然而在處理PCI術后STEMI患者的無復流現象仍是一個主要棘手的問題。目前無復流現象的病理生理機制還沒有完全闡明，其中氧化應激在血管造影術后無復流中起著重要作用。血清總膽紅素(STB)是一個可靠而檢測手段較易的標志物，可以用來為PCI術前STEMI患者危險程度進行分層，與此同時也能預測術后臨床結果〔2〕。STB水平與冠狀動脈疾病危險程度密切相關〔3～5〕，但關于STB與STEMI患者冠狀動脈血流以及主要心臟不良事件的關聯國內文獻報道較少，本研究探討STB 與PCI術后STEMI患者冠狀動脈血流以及院內主要心臟不良事件的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月至2014年1月STEMI患者264例，所有患者從癥狀發作開始到入院時間在6 h之內且均行PCI。入選標準：①典型性胸痛發作≥30 min，含服硝酸甘油不能緩解；②心電圖有≥2個相鄰導聯ST段抬高>1 mm或新出現的左束支傳導阻滯；③心肌壞死的血清學標志物升高至少為正常值的兩倍以上。根據心肌梗死患者血栓溶解后病變血管TIMI血流情況進行分級，心肌梗死患者病變血管PCI術后TIMI血流0～2級為無復流，TIMI血流3級為PCI成功。排除標準：STEMI患者24 h前接受溶栓治療；有痛風史、飲酒史、活動性感染、活動性出血、全身性炎性疾病、惡性腫瘤、繼發性心臟破裂、再發急性心肌梗死、肝臟疾病、腎衰竭。所有患者簽署知情同意書且經過倫理委員會批準。

1.2 PCI術和冠狀動脈血管造影 入院后6 h內進行手術，所有患者于術前常規給予阿司匹林300 mg、波立維300 mg、阿托伐他汀鈣40 mg，肝素60 U/kg靜脈注射。術中根據全血凝血時間(ACT)追加肝素用量，維持ACT在250～300 s之間。根據患者情況應用替羅非班(武漢遠大制藥集團有限公司，批準文號：國藥準字H20041165。負荷量10 μg/kg，3 min內靜脈推注完畢，爾后以0.15 μg·kg-1·min-1的速度維持滴注)。冠脈造影(CAG)檢查均經橈動脈途徑進行，穿刺成功后置入6F動脈鞘管(TERUMO，日本)，應用5F JL3.5/JR4.0造影導管行CAG，明確梗死相關動脈(IRA)、狹窄程度、血栓負荷、側支循環等，并以計算機輔助冠狀動脈造影定量測量(QCA)。TIMI血流分級由三個心臟介入專家獨立評定。術后兩組患者常規給予抗凝、抗血小板治療，如無禁忌證，口服硝酸酯類、β受體阻滯劑、他汀類調脂藥、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)等藥物。

1.3 實驗分組和方法 根據PCI術后病變血管TIMI血流情況分為TIMI 0～2組、TIMI 3組，然后根據所有患者STB水平分為高STB組(>0.9 mg/dl)和低STB組(≤0.9 mg/dl)。比較各組的臨床基本資料和院內主要心臟不良事件。PCI術后所有入選者空腹時間≥12 h，8：30am抽取肘靜脈血4 ml加入試管內，由我院生化室自動生化分析儀檢測總膽紅素(TBIL)〔6〕、直接膽紅素(DBIL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；采用美國德靈公司產的Dade Behring BN全自動血漿蛋白分析系統測量hs-CRP，采用日本東芝彩超SSA-580檢測左室射血分數。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件進行t檢驗，U檢驗，χ2檢驗；多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 兩組患者TIMI血流分級單因素分析結果 在264例患者中，96例患者納入了TIMI 0～2組,平均年齡(61.5±9.7)歲，男性68例，TIMI 3組患者168例,平均年齡(59.3±10.4)歲，男性132例。考慮到冠心病的發病因素，兩組患者的糖尿病發病率以及冠心病史都有統計學意義(P<0.05)，但兩組患者的吸煙史和高血壓發病率無顯著差異(P>0.05)。兩組患者左室射血分數(LVEF)、球囊擴張時間以及住院時間無顯著差異(P>0.05)；在先前藥物治療史方面，TIMI 0～2組β受體阻滯劑、阿司匹林以及他汀類使用的比例明顯低于TIMI 3組(P<0.05)；ACEI和利尿劑的使用無統計學差異(P>0.05)。兩組患者梗死相關動脈主要好發于左前降支和右冠狀動脈，但兩組患者梗死相關動脈的分布無顯著差異(P>0.05)。TIMI 0～2組患者更多的表現為多血管疾病(P<0.05)，PCI術中兩組患者支架的植入以及選用支架的種類類似(P>0.05)，除此之外，支架長度和支架直徑也無明顯差異(P>0.05)。TIMI 0～2組支架血栓、心肌梗死，院內死亡發生率明顯高于TIMI 3組(P<0.05)，TIMI 0～2組院內主要心臟不良事件發生率26.1%，TIMI 3組為7.2%，差異顯著(P<0.05)。見表1。實驗室檢查結果發現，TIMI 0～2組STB水平和DBIL明顯高于TIMI 3組(P<0.05)；兩組患者的TC、LDL-C、HDL-C、TG、腎小球濾過濾(GFR)、血紅蛋白以及血小板的數值相互比較，無統計學差異(P>0.05)。TIMI 0～2組肌酸激酶同工酶峰值(CK-MB)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)明顯高于TIMI 3組(P<0.05)。見表2。

2.2 不同STB水平患者基本危險因素以及院內心臟不良事件的比較 兩組患者年齡和性別無明顯差異(P>0.05)；對冠心病的危險因素進行分析，高STB水平組冠心病史發生率顯著高于低STB水平組(P<0.05)；與低STB水平組相比，高STB水平組多血管疾病、無復流現象明顯增加(P<0.05)，并且支架血栓、心肌梗死發生率增加(P<0.05)；低STB水平組和高STB水平組的院內死亡率差異顯著(P<0.05)；高STB水平組主要心臟不良事件更加頻繁(P<0.05)。見表3。

2.3 多因素Logistic回歸分析 將經單因素分析P<0.05的高血壓病史、冠心病史、CK-MB、STB、hs-CRP、2型糖尿病、β受體阻滯劑、阿司匹林、他汀類以及多血管疾病10個自變量引入Logistic回歸方程，STB水平(OR=2.15，95%CI1.87～2.52；P=0.002)仍然是影響PCI術后STEMI患者無復流現象發生的獨立危險因素。見表4。

表1 不同TIMI血流分級組患者單因素分析

表2 不同TIMI血流分級患者實驗室檢查結果比較±s)

表3 不同STB水平患者基本危險因素和院內心臟不良事件的比較〔n(%)〕

表4 多因素Logistic回歸分析各個變量對無復流現象的影響

3 討 論

本研究結果表明，STB的水平與STEMI患者PCI術冠狀動脈的再狹窄有密切關系，高STB水平受損冠狀動脈無復流現象嚴重，并且住院期間主要心臟不良事件(支架內血栓、再發心肌梗死，院內死亡)也明顯增加。因此，STB可作為STEMI患者PCI術后病變冠狀動脈無復流可靠的生化標記物。

血紅素氧化酶(HO)是膽紅素生成的起始酶和限速酶，有抗氧化應激的屬性。HO有HO-1和HO-2兩種形式，HO-1是一種氧化應激誘導的酶，與STB有密切關系。研究表明STB是有效的內源性抗氧化劑之一，STB濃度的下降促進LDL-C氧化修飾增多、體內抗氧化活性和保護血管內皮功能等功能下降，從而引起動脈粥樣硬化的發生和發展〔7,8〕。膽紅素水平可延長受到氧自由基損害的心室肌細胞的存活時間〔9〕。流行病學研究表明STB水平與穩定型冠心病呈負相關STB水平越低，冠狀動脈病變越嚴重〔10〕，而隨著膽紅素水平的提高，發生冠心病的危險性下降〔11〕，因此STB可以作為一個獨立的冠心病的有用的標志物〔12〕，但是這些研究不是心血管疾病患者處于急性狀態下得出來的結果，而且關于急性狀態下心血管不良事件與膽紅素之間的關系臨床鮮有報道。Okuhara等〔13〕發現急性心肌梗死患者STB上升，并且HO-1蛋白水平也上提，Gul等〔14〕指出高STB水平與STEMI患者PCI術后院內心臟不良事件有密切關系；Celik等〔15〕進一步發現STEMI患者PCI術后，其中高STB患者的“無復流”現象嚴重。心肌梗死發作時HO活性和HO-1蛋白明顯上調。HO-1蛋白可通過抗氧化提高細胞保護作用，從而限制組織的損害和改善心肌重塑〔16〕。然而HO-1的激活是否與PCI術后冠脈血流以及住院期間的不良結果有關聯，本研究表明應激誘導的HO-1酶與STEMI患者病變冠脈血流恢復不良獨立相關，仍然是影響PCI術后STEMI患者無復流現象發生的獨立危險因素。

1 汪 波.PCI對急診心肌梗死患者的療效分析〔J〕.現代預防醫學，2012；39(13)：3460-1.

2 Acet H，Erts F，Akil MA，etal.A novel predictor of infarct-related artery patency before percutaneous intervention and in-hospital outcomes for ST-segment elevation myocardial infarction patients：serum bilirubin level〔J〕.Postepy Kardiol Interwencyjnej，2014；10(2)：91-7.

3 楊來寶，吳潤桂，李志雄，等.冠心病病變程度與血清膽紅素的關系〔J〕.中國心血管病研究雜志，2005；3(4)：292-3.

4 Schwertner HA，Fischer JJ.Comparison of various lipid，lipoprotein and bilirubin combinations as risk factors for predicting coronary artery disease〔J〕.Atherosclerosis,2000；150(2)：381-7.

5 顏承靖，顏 群.血清膽紅素與老年冠心病的相關性探討〔J〕.實用老年醫學，2013；27(2)：138-9.

6 嚴小宏，楊梅英.動態血糖監測在老年2型糖尿病患者治療中的應用觀察〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(6)：1670-1.

7 張 帆.血清膽紅素與動脈粥樣硬化的關系初探〔J〕.蘭州醫學院學報，2002；27(1)：39-41.

8 Nakayama M，Takahashi K，Komaru T，etal.Increased expression of heme oxygenase-1 and bilirubin accumulation in foam cells of rabbit atherosclerotic lesions〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001；21(8)：1373-7.

9 Wu TW，Wu J，Li RK，etal.Albumin-bound bilirubins protect human ventricular myocytes against oxyradical damage〔J〕.Biochem Cell Biol，1991；69(10-11)：683-8.

10 于海波，韓雅玲，荊全民，等.血清膽紅素水平與冠心病發病及冠狀動脈病變程度的相關性〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(14)：3281-3.

11 Breimer LH，Wannamethee G，Ebrahim S，etal.Serum bilirubin and risk of ischemic heart disease in middle-aged British men〔J〕.Clin Chem，1995；41(10)：1504-8.

12 Turfan M，Duran M，Poyraz F，etal.Inverse relationship between serum total bilirubin levels and severity of disease in patients with stable coronary artery disease〔J〕.Coron Artery Dis,2013；24(1)：29-32.

13 Okuhara K，Kisaka T，Ozono R，etal.Change in bilirubin level following acute myocardial infarction is an index for heme oxygenase activation〔J〕.South Med J,2010；103(9)：876-81.

14 Gul M，Uyarel H，Ergelen M，etal.Prognostic value of total bilirubin in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention〔J〕.Am J Cardiol,2013；111(2)：166-71.

15 Celik T，Kaya MG，Akpek M，etal.Does serum bilirubin level on admission predict TIMI flow grade and in-hospital MACE in patients with STEMI undergoing primary PCI〔J〕?Angiology,2014；65(3)：198-204.

16 Yano Y，Ozono R，Oishi Y，etal.Genetic ablation of the transcription repressor Bach1 leads to myocardial protection against ischemia/reperfusion in mice〔J〕.Genes Cells，2006；11(7)：791-803.

〔2015-08-26修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

梁建光(1977-)，男，副主任醫師，碩士，主要從事心血管疾病的預防與治療研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)04-0862-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.035