益氣活血中藥聯合西醫治療急性缺血性腦卒中的Meta分析

張 翔 劉從國 張繼紅 焦良波， 李小麗 胡 衛 梅志剛

(宜昌市夷陵醫院，湖北 宜昌 443100)

益氣活血中藥聯合西醫治療急性缺血性腦卒中的Meta分析

張 翔 劉從國1張繼紅2焦良波2，3李小麗3胡 衛3梅志剛3

(宜昌市夷陵醫院，湖北 宜昌 443100)

目的 系統評價益氣活血中藥聯合西醫治療急性缺血性腦卒中的臨床療效與安全性。方法 計算機檢索中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫、PubMed、Springer Link、Science Direct等，納入益氣活血中藥(或方劑)聯合西醫治療缺血性腦卒中的臨床隨機對照實驗(RCT)，由兩名評價者評價納入研究文獻的質量并交叉核對，對納入的同質研究采用RevMan 5.2統計軟件進行Meta分析。結果 納入36篇文獻，共2 821例，其中治療組(益氣活血中藥聯合西醫)1 551例，對照組(單純西藥治療)1 270例，各研究基線具有可比性。治療組在提高總的臨床治療療效、降低神經功能缺損評分、血漿黏度、血液膽固醇含量、甘油三酯、C反應蛋白和基質金屬蛋白酶9方面均優于對照組。結論 益氣活血中藥聯合西醫療效優于單純西醫治療，受納入文獻質量和數量的限制，尚需更多高質量多中心大樣本的臨床隨機雙盲對照研究加以驗證。

益氣活血；急性缺血性腦卒中；腦梗死；Meta分析

急性缺血性腦卒中(AIS)在急性期給予及時有效的治療是減輕致殘程度、降低病死率的關鍵〔1，2〕，西醫內科一般采用溶栓、降纖、抗凝、抗血小板藥物等方法〔3〕，但目前尚無突破性進展。近年來提出了超早期溶栓、外科手術與介入性療法等觀點，但幾乎都存在一定弊端和局限性〔4〕。AIS屬于中醫“中風”范疇，“半身不遂，虧損元氣，是其本源”，“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，中風與氣虛、血瘀有著密切關系。當代醫家基于中風之內傷積損、元氣耗傷、腦脈瘀滯不通的病因病機，運用益氣活血中藥聯合西醫治療AIS取得了明顯的療效〔5～40〕。本文通過Meta分析為臨床中西醫結合治療AIS提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)納入標準：①診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準，且研究對象均有臨床癥狀，經頭顱CT或磁共振成像(MRI)等影像學檢查證實。②72 h內急性起病，且首次發病或繼往有腦梗死病史但未遺留神經功能缺損，符合腦卒中診斷標準；③隨機對照實驗(RCTs)或半RCTs；④治療方法為益氣活血中藥聯合西醫。(2)排除標準：①出血性或非急性期腦卒中；②合并有應激性潰瘍、重要臟器衰竭、血液系統疾病、腦出血及嚴重意識障礙者等嚴重并發癥；③非臨床實驗研究；④治療組除給予益氣活血治療外，還給予對照組未使用的藥物；⑤重復文獻、綜述、個案報道和自身對照文獻。

1.2 治療方法與效果評價 (1)治療方法：對照組給予溶栓、降纖、抗血小板、抗凝、改善腦血液循環、降低顱內壓等其中一項或幾項西藥治療，治療組則在對照組基礎上給予益氣活血中藥(補陽還五湯，黃芪注射液或燈盞花素等)治療。(2)指標評價：①臨床療效，依據文獻〔41〕測評，治愈：癥狀及體征消失，基本能獨立生活；好轉：癥狀及體征好轉，能扶杖行動，或基本生活能自理；未愈：癥狀及體征變化不明顯；②神經功能缺損評分，采用文獻〔42〕評分方法評測：評分與神經缺損正相關。

1.3 文獻檢索與質量評價 以“缺血性腦卒中”、“腦梗死”、“中風”、“益氣活血”、“補陽還五湯”為中文檢索詞，檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WF)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)；以“Ischemic Stroke”、“Infarction”、“Stroke”、“CIS”、“yiqihuoxue”、“buyanghuanwu”為英文檢索詞，檢索PubMed(1995年1月至2014年9月)、Springer-Link、Science Direct并按照Cochrane系統評價手冊5.2.0版推薦的質量評價標準評價納入研究的質量。除Pubmed，時間范圍均為1995年1月至2015年1月。

1.4 資料分析與統計 根據事先擬定的資料提取表格提取數據。由兩名評價者獨立提取并錄入研究方法、干預措施、結局指標等資料，并進行核對比較，如遇分歧通過討論或由第三者判定。采用RevMan5.2.0統計軟件，經異質性檢驗，若納入研究結果間無異質性(P≥0.1，I2<50%)，則以固定效應模型分析；若存在異質性(P<0.1，I2≥50%)，則以隨機效應模型分析。計量資料以加權均數差(WMD)和95%CI為效應量，計數資料用相對危險度(RR)和95%可信區間(CI)為效應量。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻情況 分別檢索到中英文文獻176和25篇，閱讀摘要后初步篩除137篇，閱讀文獻后篩除對照錯誤或自身對照等不符要求文獻26篇，最終納入36篇，共2 821例，其中治療組(益氣活血中藥聯合西醫)1 551例，對照組(單純西藥)1 270例。全部為中文、隨機對照設計文獻，大部分未使用盲法(1篇單盲〔24〕，3篇隨機數字〔11，17，22〕，4篇入院順序隨機〔12，29，30，32〕)，各研究基線有可比性。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 神經功能缺損評分 采用美國國立衛生研究院腦卒中量表評價益氣活血中藥聯合西醫對AIS患者神經功能缺損評分的影響。26項研究報道了神經功能缺損評分，各研究結果間有統計學異質性(P<0.000 1，I2=96%)，故用隨機效應模型分析，見圖1。Meta分析結果提示益氣活血中藥聯合西醫治療能顯著促進AIS患者神經功能缺損恢復〔WMD=-4.64，95%CI(-5.74～-3.55)，P<0.000 01〕。

2.2.2 血液指標 多項研究報道了患者血漿黏度(7篇)、總膽固醇(4篇)和甘油三酯情況，各研究結果間均有統計學異質性(P<0.000 01，I2=92%)、(P= 0.007，I2=95%)和(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機效應模型進行加權定量合并。Meta 分析結果提示益氣活血中藥聯合西醫治療可以顯著降低AIS患者血漿黏度〔WMD=-0.26，95%CI(-0.34～-0.19)，P<0.000 01〕、血液膽固醇含量〔WMD=-1.24，95%CI(-2.15～-0.33)，P<0.000 01〕和血液甘油三酯含量〔WMD=-1.06，95%CI(-1.77～-0.35)，P=0.003〕。見圖2。

圖1 神經功能缺損評分的Meta分析森林圖

圖2 血漿黏度、總膽固醇和甘油三酯含量的 Meta分析森林圖

2.2.3 基質金屬蛋白酶(MMP)-9與C反應蛋白(CRP) 共有4項研究報道了患者MMP-9和CRP含量變化情況，各研究結果間有統計學異質性(P=0.05，I2=61%)，(P=0.08，I2=56%)，故采用隨機效應模型進行加權定量合并。Meta分析顯示，益氣活血中藥聯合西醫治療可以顯著降低AIS患者血液MMP-9和CRP含量〔WMD=-52.87，95%CI(-76.95～-28.79)，P<0.000 1〕，〔WMD=-2.27，95%CI(-3.39～-1.15)，P<0.000 1〕。見圖3，圖4。

2.2.4 臨床療效 27項研究報道了臨床療效，各研究結果間統計學異質性(P<0.000 01，I2=80%)，采用隨機效應模型進行分析，見圖5。Meta 分析結果顯示：益氣活血中藥聯合西醫治療AIS的臨床療效高于單純西藥治療〔RR=1.22，95%CI(1.14～1.31)，P<0.000 01〕；對該指標進行偏倚性分析顯示，漏斗圖兩側不對稱，提示文獻存在發表性偏倚，見圖6。

圖3 MMP-9含量的Meta分析森林圖

圖4 CRP含量的Meta分析森林圖

圖5 臨床療效的Meta分析森林圖

圖6 臨床療效的倒漏斗圖

3 討 論

AIS常以腦動脈硬化、狹窄或堵塞為病理基礎，血液成分異常如血漿纖維原、蛋白脂蛋白和膽固醇濃度升高，進而血液黏度、血細胞聚集性增加、血細胞變形性低，細胞局部組織血液明顯減少或突然中斷，造成該動脈供血區的腦組織供血、供氧、供糖減少，引起繼發性血管內皮損傷，自主神經功能障礙，甚至引起該區腦組織不可逆壞死或凋亡。重者可在極短時間內死亡，輕者也會留下不同程度的神經功能，肢體活動功能缺損，影響患者日常活動能力。

臨床神經功能缺損評分反映AIS患者病情及預后，直接反映治療效果。血液中甘油三酯和總膽固醇可增加血漿黏度，進而促使血漿中大分子物質在紅細胞周圍形成網狀結構，進一步加劇腦灌注不足，并可使腦細胞游離鈣超載，致腦細胞死亡，還影響凝血因子和促凝狀態，抑制纖溶系統參與致動脈硬化過程〔43，44〕；CRP是由肝細胞合成的一種急性炎癥時相反應蛋白，是機體非特異性炎癥反應的敏感標志物之一，發生AIS后，患者相關區域腦組織嚴重缺血再灌注損傷可激活血管內皮細胞、星形細胞和血管周圍的炎性細胞，釋放細胞因子白細胞介素(IL)-1β與腫瘤壞死因子(TNF)-α觸發炎癥反應，刺激肝臟合成CRP〔45，46〕。而MMP-9可降解細胞外基質中Ⅳ型膠原，參與腦基底膜降解，使血管通透性增加，破壞血腦屏障，最終促進腦水腫形成，加重腦損傷〔47〕。AIS患者血清MMP-9、CRP水平與梗死體積與近期預后密切相關〔48〕。

本研究提示益氣活血中藥治療AIS的機制可能與降低CRP水平，抑制腦缺血后再灌注引起的炎癥反應，降低血液黏滯度，改善腦部血液循環，促進腦缺血損傷后神經、組織修復有關。本研究局限性在于：益氣活血中藥數量較多，而且成分復雜，不同研究在藥物劑量、治療療程等方面略有差異，使研究的臨床異質性增加；并且大部分研究沒有描述實施隨機分組的詳細方法，降低了實驗數據的客觀真實性，需更多高質量、大樣本多中心的RCTs進一步驗證。

1 Murray CJ，Lopez AD.Mortality by cause for eight regions of the world：global burden of disease study〔J〕.Lancet,1997；349(9061)：1269-76.

2 Fogelholm R.Editoral comment explanation for international trends in stroke mortality〔J〕.Stroke，2003；34(8)：1840-1.

3 譚銘勛，魏崗之，王新德，等.急性缺血性腦卒中患者處理建議〔J〕.中華神經科雜志，1998；31(5)：35.

4 中華醫學會神經病分會.急性缺血性腦卒中患者處理建議(1998)〔J〕.中華神經科雜志，1998；31(5)：305.

5 岑 艷.補陽還五湯治療急性腦梗死的療效觀察〔J〕.中國現代醫生，2012；14(50)：81-2.

6 陳華靖.補陽還五湯對急性缺血性腦卒中(腦梗死)患者預后的影響〔D〕.武漢：湖北中醫藥大學，2010.

7 鄧宇航，楊以超.補陽還五湯顆粒劑治療急性腦梗死療效觀察及對血液流變學的影響〔J〕.疑難病雜志，2012；3(11)：167-9.

8 高海松.補陽還五湯聯合燈盞花素注射液對急性腦梗死患者神經功能缺損的影響〔J〕.中國醫藥指南，2012；22(10)：278-9.

9 郭 亮.低分子肝素鈣注射液合補陽還五湯治療急性腦梗死57例〔J〕.現代中醫藥，2009；29(5)：3-4.

10 扈培增，張玲玲.益氣活血湯聯合西醫治療缺血性腦卒中急性期隨機平行對照研究〔J〕.實用中醫內科雜志，2013；27(2)：105-7.

11 黃干初.益氣活血通絡湯治療急性缺血性中風氣虛血瘀證60例臨床觀察〔J〕.內蒙古中醫藥，2010；4(2)：1-2.

12 黃清強.馬來酸桂哌齊特聯合補陽還五湯治療急性腦梗死的臨床療效觀察〔J〕.中外醫學研究，2014；15(12)：28-9.

13 譚 峰，黃任鋒，方美鳳，等.補陽還五湯對氣虛血瘀型腦梗死患者運動功能與基質金屬蛋白酶-9表達的影響〔J〕.中國中醫基礎醫學雜志，2009；12(15)：924-6.

14 黃水明.益氣活血中藥聯合動脈溶栓治療急性腦梗死臨床研究〔D〕.廣州：廣州中醫藥大學，2012.

15 賈建霞，張 靜，王 云.腦心通膠囊對急性缺血性腦卒中療效的臨床研究〔J〕.中國鄉村醫藥，2009；10(3)：14.

16 黎洪展，呂永恒，陳 琪，等.加用補陽還五湯治療急性腦梗死的臨床療效評價〔J〕.遼寧中醫雜志，2010；37(12)：2408-9.

17 劉洪彬，秦予民，劉曉娜，等.補陽還五湯佐治急性腦梗死認知功能障礙療效分析〔J〕.實用中醫藥雜志，2010；26(11)：750-1.

18 劉 杰.益氣活血中藥治療急性腦梗死氣虛血瘀證的療效觀察〔D〕.北京：北京中醫藥大學，2012.

19 劉日紅.補陽還五湯加味聯合西醫治療急性腦梗死30例臨床觀察〔J〕.中醫藥導報，2005；10(11)：17-8.

20 劉曉云.中西醫結合治療急性腦梗死55例臨床觀察〔J〕.河北中醫，2010；32(1)：76-7.

21 劉祖發，趙 霞，裴樹亮.益氣活血中藥治療急性腦梗死療效觀察〔J〕.中醫藥通報，2008；7(6)：49-50.

22 盧昌均，安紅偉，鹿俊磊，等.加服補陽還五湯治療氣虛血瘀型急性腦梗死療效觀察〔J〕.廣西中醫學院學報，2012；15(1)：6-8.

23 陸小強.中西醫結合治療急性腦梗死的療效觀察〔J〕.世界中西醫結合雜志，2009；3(4)：209-10.

24 呂桂鳳.補陽還五湯配合西醫綜合方法治療急性腦梗死70例〔J〕.中醫藥臨床雜志，2009；21(4)：334-5.

25 錢玉良，汪永勝，王曉勇，等.益氣活血化痰通絡湯治療急性腦梗死60例〔J〕.南京中醫藥大學學報，2011；27(6)：536-8.

26 申俊嶺.中藥補陽還五湯加減對急性腦梗死臨床及血脂和血液流變學的影響〔J〕.光明中醫，2009；24(7)：1250-2.

27 孫智霞.三蟲補陽還五湯對急性腦梗死患者臨床及血液流變學指標的影響〔J〕.中國實驗方劑學雜志，2011；17(12)：234-6.

28 王大偉，張宏業，羅 翌，等.益氣活血中藥對缺血性腦卒中急性期(氣虛血瘀證)神經保護作用的影響〔J〕.新中醫，2006；38(9)：31-2.

29 王 浩.補陽還五湯對急性腦梗死患者神經功能缺失的影響〔J〕.中醫藥導報，2009；15(5)：17-8.

30 王 恒，施志琴，張漢新，等.疏血通注射液聯合補陽還五湯治療急性腦梗死(氣虛血瘀型)56例〔J〕.中國實驗方劑學雜志，2010；9(16)：194-6.

31 王振海，周光耀，馬瑞蓮，等.補陽還五湯加減治療急性腦卒中43例療效分析〔J〕.重慶醫學，1997；19(2)：100-1.

32 吳東華.補陽還五湯對急性腦梗死患者的療效及血液流變學指標的影響〔J〕.中國醫藥導報，2012；22(9)：114-5，118.

33 吳飛燕，羅利飛.補陽還五湯對急性腦梗死患者血漿超敏C反應蛋白及基質金屬蛋白-9的影響〔J〕.中國中醫急癥，2011；20(1)：14-5.

34 謝靜紅.補陽還五湯治療急性缺血性腦卒中氣虛血瘀證30例〔J〕.河南中醫，2011；31(2)：188-9.

35 許文輝.益氣活血中藥治療缺血性中風急性期臨床研究〔D〕.北京：北京中醫藥大學，2002.

36 張錫濤.血栓通注射液聯合補陽還五湯治療急性缺血性腦卒中的療效觀察〔J〕.中國醫藥指南，2014；16(12)：26-7.

37 曾昭松，李淑艷.燈盞花素聯合參麥注射液對急性缺血性腦卒中神經保護作用的臨床研究〔J〕.中西醫結合心腦血管病雜志，2009；4(7)：416-7.

38 趙光恒，張 芳，劉仁斌.補陽還五湯對急性缺血性腦卒中C反應蛋白及血液流變學影響〔J〕.遼寧中醫雜志，2014；41(7)：1438-9.

39 周賽男，譚 濤.補陽還五湯對急性腦梗死患者神經功能缺損程度和血清MMP-9、IL-8的影響〔J〕.遼寧中醫藥大學學報，2012；10(14)：161-2.

40 朱成全，肖烈鋼，朱兆紅.益氣活血口服液治療急性期老年缺血性中風臨床研究〔J〕.中國中醫藥信息雜志，2010；17(7)：10-2.

41 中華醫學會神經科學會.各類腦血管疾病診斷要點〔J〕.中華神經科雜志.1996；29(6)：379-80.

42 中華醫學會神經科學會.腦卒中患者臨床神經功能缺損程序評分標準〔J〕.中華神經科雜志，1996；29(12)：381-3.

43 張福梅，白德成，李明生，等.血黏度增高大鼠血清對腦細胞的毒性作用〔J〕.蘭州大學學報(醫學版)，2010；36(1)：24-7.

44 黨寶齊，孫亞明，何衛春.腦梗死與腦出血患者血清總膽固醇及甘油三酯的對照觀察〔J〕.海南醫學，2010；21(5)：15-6.

45 陳 睿.急性缺血性腦卒中患者C反應蛋白與病情及預后臨床分析〔J〕.實用中西醫結合臨床，2008；8(6)：44-5.

46 黃 驥，歐陽娟，陽 軍，等.急性缺血性腦卒中血清C反應蛋白含量與預后的相關性分析〔J〕.中國實用神經疾病雜志，2011；14(23)：44-5.

47 Hrabec E，Naduk J，Strek M，etal.Type IV collagenases(MMP-2 and MMP-9)and their substrates--intracellular proteins，hormones，cytokines，chemokines and their receptors〔J〕.Postepy Biochem，2007；53(1)：37-45.

48 梁 恒，韓江全，李繼中，等.MMP9、hs-CRP、BNP、S-100和DD在急性缺血性腦卒中患者中的臨床診斷意義〔J〕.中國實用醫藥，2012；24(7)：4-6.

〔2016-01-06修回〕

(編輯 苑云杰/張 慧)

湖北省衛生廳科研一般項目(JX5B65)；宜昌市夷陵區科技局項目(20140002)

梅志剛(1977-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事中醫藥防治腦血管病研究。

張 翔(1977-)，男，碩士，主治醫師，主要從事中西醫結合防治血液疾病和醫院管理研究。

R285.5

A

1005-9202(2017)04-0873-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.040

1 三峽大學第三臨床醫學院葛洲壩集團中心醫院

2 三峽大學第二人民醫院 3 三峽大學醫學院