冬蟲夏草預防2型糖尿病腎功能不全患者對比劑腎病的作用

趙 凱 高 晟 李永健 藺 宇 李景照

(天津市南開醫院心血管內科，天津 300100)

冬蟲夏草預防2型糖尿病腎功能不全患者對比劑腎病的作用

趙 凱 高 晟 李永健 藺 宇 李景照

(天津市南開醫院心血管內科，天津 300100)

目的 觀察冬蟲夏草制劑(百令膠囊)治療2型糖尿病腎功能不全患者對比劑腎病(CIN)的臨床療效。方法 將120例2型糖尿病腎功能不全〔30 ml·min-1·1.73 m-2≤ 腎小球濾過率(eGFR)≤60 ml·min-1/1.73 m-2〕的患者隨機分為基礎治療組(n=41)、冬蟲夏草標準治療組(n=39，術前3 d至術后3 d口服百令膠囊2 g/次，3次/d)、冬蟲夏草強化治療組(n=40，術前3 d至術后3 d口服百令膠囊3 g/次，3次/d)。所有患者術前及術后連續3 d檢測血清肌酐(Scr)濃度、計算eGFR，術前及術后1 d檢測尿中性粒細胞明膠酶相關性脂蛋白(NGAL)、尿腎損傷分子-1(KIM-1)、尿白介素-18(IL-18)含量，并比較三組患者CIN的發生率。結果 120例患者中共發生CIN 11例(9.17%)，冬蟲夏草治療組CIN的發病率較基礎治療組降低(P<0.05)，其中強化治療組降低更明顯(P<0.01)。冬蟲夏草治療組eGFR下降≥25%的比例較基礎治療組降低(P<0.05)，其中強化治療組降低更明顯(P<0.01)。與基礎治療組和標準治療組相比，術后1 d強化治療組的尿KIM-1、NGAL、IL-18含量明顯降低(P<0.05)。結論 冬蟲夏草對行PCI治療的2型糖尿病腎功能不全患者CIN的發生具有保護作用，強化治療更有效。

冬蟲夏草；2型糖尿病；對比劑腎病

隨著經皮冠狀動脈介入(PCI)技術在臨床中廣泛應用，對比劑腎病(CIN)的發病率逐年上升，已成為醫院獲得性腎衰竭的第三大原因，增加了患者住院及隨訪期事件的發生率及死亡率〔1〕。CIN的危險因素包括慢性腎病、對比劑劑量、糖尿病、年齡、性別、充血性心力衰竭、貧血和脫水〔2〕。糖尿病腎功能正常患者CIN的發生率與健康人群相比增加，但是糖尿病腎功能不全可明顯增加CIN的發生〔3〕。目前臨床上除水化外，對于CIN 尚無明確有效的預防方法，能否應用傳統中醫藥預防CIN發生，目前相關研究尚在起步階段。本研究旨在探討對于擬行PCI治療的2型糖尿病腎功能不全患者，應用冬蟲夏草制劑能否預防CIN的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月至2015年9月在天津市南開醫院心血管內科住院行PCI治療的2型糖尿病腎功能不全患者120例，年齡18～80歲，男66例，女54例。2型糖尿病診斷標準：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L。本研究由天津市南開醫院倫理委員會批準，所有患者術前均簽署知情同意書。入選標準：①2型糖尿病患者30 ml·min-1·1.73 m-2≤腎小球濾過率(eGFR)≤ 60 ml·min-1·1.73 m-2；②術前均簽署知情同意書。排除標準：①對碘劑過敏者；②高熱及重癥感染者；③嚴重肝腎功能不全者；④NYHA心功能Ⅲ級及以上者；⑤有免疫系統疾患者；⑥腫瘤患者；⑦有血液系統疾患者。

1.2 研究方法 根據隨機數字表，將120例患者隨機分為三組：基礎治療組(n=41)、冬蟲夏草標準治療組(n=39，術前3 d至術后3 d口服百令膠囊2 g/次，3次/d)、冬蟲夏草強化治療組(n=40，術前3 d至術后3 d口服百令膠囊3 g/次，3次/d)。三組患者一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。術前6 h至術后12 h所有患者接受生理鹽水水化治療(1 ml·kg-1·h-1)。冬蟲夏草組應用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司)。所有患者給予阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、β受體阻斷劑、抗凝劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、降糖藥等。所有手術由心臟病專家根據指南進行介入治療。術中均應用低滲非離子型對比劑——碘海醇注射液(揚子江藥業集團有限公司)，并記錄術中對比劑用量。

表1 三組患者一般情況比較±s)

1.3 觀察指標 詳詢患者的病史，包括一般資料、既往史、現病史及家族史等。所有患者均測定空腹狀態時身高、體質量，計算體質量指數 (BMI)=質量/身高2。由同一位醫生測定臥位血壓及心率3次，取平均值；查超聲心動圖評估左室射血分數(LVEF)。所有患者術前空腹抽血檢測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)，術前及術后連續3 d空腹抽血檢測血清肌酐(Scr)濃度，通過MDRD方程計算eGFR。檢測術前及術后24 h尿腎損傷分子-1(KIM-1)、尿中性粒細胞明膠酶相關性脂蛋白(NGAL)、尿白細胞介素(IL)-18含量。血清Scr濃度檢測應用苦味酸法；尿KIM-1、NGAL、IL-18檢測應用ELISA法，試劑盒為美國RD公司產品。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0軟件，計量資料組間比較采用方差分析，計數資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗。

2 結 果

2.1 三組患者PCI術后腎功能的變化 術后所有患者Scr水平顯著增加，峰值出現在第2天，隨后下降。術后第2天，強化治療組Scr水平低于基礎治療組和標準治療組(P<0.05)，基礎治療組和標準治療組Scr水平相比無統計學差異(P>0.05)。與基線水平相比，術后第3天Scr水平增加，但三組間相比無統計學意義(P>0.05)。見表2。

術后所有患者eGFR水平顯著下降。術后第2天，強化治療組eGFR水平高于基礎治療組和標準治療組(P<0.05)，基礎治療組和標準治療組eGFR水平相比無統計學意義(P>0.05)。與基線水平相比，術后第3天eGFR水平降低，但三組間相比無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.2 三組患者尿KIM-1、IL-18、NGAL水平的變化 術后第1天，與基礎治療組和標準治療組相比，強化治療組的尿KIM-1、IL-18、NGAL水平降低(P<0.05)；基礎治療組和標準治療組尿KIM-1、IL-18、NGAL水平無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 三組患者PCI手術前后血Scr、eGFR的變化

與術前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與基礎治療組比較：3)P<0.05，4)P<0.01；與標準治療組比較：5)P<0.05

表3 三組患者PCI手術前后尿KIM-1、NGAL、 IL-18的變化

與術前比較：1)P<0.05；與基礎治療組比較：2)P<0.05；與標準治療組比較：3)P<0.05

2.3 研究終點 120例患者中共發生CIN 11例(9.17%)，蟲草治療組CIN的發病率比基礎治療組低(P<0.05)，強化治療組CIN發病率更低(P<0.01)。與基礎治療組相比，蟲草治療組eGFR下降≥25%的比例降低(P<0.05)，強化治療組eGFR下降≥25%的比例更低(P<0.01)。

3 討 論

CIN是隨著介入治療技術的發展而凸顯的問題，其發病率逐年升高，目前以血Scr>44.2 μmol/L或比基礎值升高超過25%作為CIN的診斷標準〔4〕，然而血Scr變化滯后于腎損傷的發生，并不能及時反映腎功能狀態。近年研究發現尿KIM-1、IL-18、NGAL含量可以早期、特異地預測CIN的發生〔5〕。eGFR≤60 ml·min-1·1.73 m-2可認定為2型糖尿病腎功能中重度損害，而CIN發生率是2型糖尿病腎功能中重度損害的重要指標〔3〕。本研究結果顯示PCI術后三組患者1 d尿KIM-1、IL-18、NGAL含量以及血Scr濃度均較術前升高。

CIN 發病機制十分復雜，至今尚不明確，CIN 可能與血管舒縮不穩定、腎血流量減少、炎癥反應、凋亡、直接腎毒性損傷、氧自由基損傷、免疫反應等共同作用有關。許多臨床試驗通過評價不同藥物如N-乙酰半胱氨酸、普羅布考、維生素C、他汀類，力圖界定減輕CIN發病的最優策略，但其結果各不相同〔6〕。

CIN在祖國醫學并無相應病名，但由于其主要表現為急性腎衰竭，可出現少尿、無尿等癥，因此可歸屬為“癃閉、關格、溺毒”的范疇，對比劑可歸為“藥毒、外邪”等范疇。中醫認為正氣不足是CIN發病的前提和基礎。CIN因素體體虛，氣虛無力布化津液、無力行血，形成濕、瘀等病理產物，又復受“對比劑”毒邪入侵，無力抵御，濕、瘀、毒相互搏結致氣血運行逆亂，臟腑功能失調，三焦氣化失司，水液輸布紊亂，最終出現“癃閉、關格”等癥，屬本虛標實之證。本病涉及肺、脾、腎、三焦等臟腑，其中尤其以腎虛為本。腎氣虧虛，無力運行，影響各個臟腑的生理功能，導致三焦氣化受阻，決瀆失司，發為本病〔7〕。

冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌，其味甘性溫，歸腎、肺二經，具有補肺平喘、益腎壯陽、益氣生精、止血化痰的作用。冬蟲夏草能起到補腎之功效，并具有以下特點：腎陰陽兼補，使人體陰平陽秘，精神乃治；補腎填精，補益精血提供腎陰陽的動力源泉；肺腎同補，肺腎二者“金水相生”，肺之宣發肅降及腎之蒸騰水氣，使水津的輸布有常、水道通調。百令膠囊是目前臨床治療各種急慢性腎臟疾病常用的蟲草菌粉制劑，主要成分是D-甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、19種氨基酸、多種維生素及微量元素，具有改善心臟和腎臟細胞能量代謝、抗氧化、抗炎、抗凋亡、防護藥物腎毒性損害等作用〔8〕。張莉等〔9〕發現蟲草制劑可以促進損傷壞死后的腎小管細胞修復再生，從而起到改善腎功能、防護藥物腎毒性損害的作用。邱昌建等〔10〕研究發現蟲草制劑可以提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶含量，降低丙二醛含量，起到清除氧自由基、抗氧化損傷的作用。冬蟲夏草還可以增加腎血流量，減輕腎缺血，改善腎微血管和組織損傷〔11〕。前期研究已顯示冬蟲夏草制劑可預防冠心病穩定型心絞痛及急性冠脈綜合征患者介入術后CIN的發生，其機制是冬蟲夏草能起到補氣、滋補腎臟之功效，進一步糾正CIN患者的本虛〔12〕。

目前中醫對CIN的研究較少，尚在起步階段，有待發展完善。本研究應用冬蟲夏草制劑(百令膠囊)來預防2型糖尿病腎功能不全患者CIN的發生，其研究結果顯示三組共發生CIN11例(9.17%)，蟲草治療組CIN的發病率低于基礎治療組，蟲草治療組eGFR下降≥25%的比例低于基礎治療組。與基礎治療組和冬蟲夏草標準治療組相比，術后蟲草強化治療組的尿KIM-1、IL-18、NGAL水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)，其機制是蟲草制劑能起到補益肺脾、滋補腎臟之功效，糾正CIN患者本虛，進一步達到扶正祛邪、標本兼治，進而對CIN患者的預防及預后具有積極意義。這說明傳統中醫藥在預防CIN方面亦起到“未病先防，既病防變”的作用，為中西醫結合治療CIN提供證據支持。盡管本研究入選患者的數量偏小，但冬蟲夏草預處理在CIN中的作用依然清晰可見。本研究結果提示，在水化治療基礎上，對于2型糖尿病腎功能不全行PCI治療的患者預防性應用冬蟲夏草制劑可有效降低CIN的發生率，強化冬蟲夏草治療可能更有效。

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8 Zhou X，Gong Z，Su Y，etal.Cordyceps fungi：natural products，pharmacological functions and developmental products〔J〕.J Pharm Pharmacol，2009；61(3)：279-91.

9 張 莉，鄢 艷，胡秀華，等.冬蟲夏草對大鼠糖尿病腎病的保護作用機制研究〔J〕.江西醫藥，2014；49(11)：1188-92.

10 邱昌建，向翠芝，楊蓮花.百令膠囊對糖尿病腎臟疾病患者氧化應激水平的影響〔J〕.中國中醫急癥，2012；21(2)：308-9.

11 劉曉利，吳玉梅.冬蟲夏草治療糖尿病腎病作用機制研究進展〔J〕.山東醫藥，2015；55(46)：98-100.

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〔2016-06-10修回〕

(編輯 袁左鳴)

Preventive effects of cordyceps sinensis against contrast- induced nephropathy in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography

ZHAO Kai,GAO Sheng,LI Yong-Jian,etal.

Department of Cardiology,Tianjin Nankai Hospital,Tianjin 300100,China

Objective To study the preventive effects of cordyceps sinensis(CS) against contrast-induced nephropathy (CIN) in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography.Methods 120 patients with type 2 diabetes were randomly divided into basic treatment (n=41),standard CS therapy (n=39,corbrin capsule 2 g,3 times/d were used 3 days before and after angiography),and intensive CS therapy (n=40,corbrin capsule 3 g,3 times/d were used 3 days before and after angiography) groups,their estimated glomerular filtration rate(eGFR) more than 30 ml·min-1·1.73 m-2and less than 60 ml·min-1·1.73 m-2.Serum creatinine (Scr) and eGFR were assessed at the time of hospital admission and on days 1,2,and 3 after angiography.The values of urine neutrophil-gelatinase-associate-lipocalin (NGAL),kidney injury molecule(KIM) -1,and interleukin (IL)-18 were detected before angiography and 1 day after angiography.Results CIN occurred in 11 of 120 patients (9.17%).The prevalence of CIN in CS treatment groups was lower compared with that of basic treatment group (P<0.05),and a significant decrease in the prevalence of CIN in the intensive CS therapy group was shown (P<0.01).The proportion of all the patients in the CS treatment groups with an eGFR decrease of 25% or greater was lower than that of basic treatment group (P<0.05).Patients with an eGFR decrease of 25% or greater accounted for lower proportion in the intensive CS therapy group with statistical significance(P<0.01).Within 1 day after the procedure,all urine levels of KIM-1,NGAL,and IL-18 in patients in intensive CS therapy group were lower than those of basic treatment and standard therapy groups (P<0.05).Conclusions CS is a protective factor against CIN in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography and intensive CS therapy could be more effective.

Cordyceps sinensis;Type 2 diabetes;Contrast induced nephropathy

國家自然科學基金資助項目(No.81503409)

趙 凱(1980-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事冠脈介入并發癥對比劑腎病的基礎與臨床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)04-0886-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.045