中藥內服治療原發性骨質疏松的系統評價

郭 楊 馬 勇 潘婭嵐 董 維 黃桂成

(南京中醫藥大學骨傷研究所 骨傷修復與重建新技術實驗室，江蘇 南京 210023)

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中藥內服治療原發性骨質疏松的系統評價

郭 楊 馬 勇1潘婭嵐 董 維 黃桂成

(南京中醫藥大學骨傷研究所 骨傷修復與重建新技術實驗室，江蘇 南京 210023)

目的 探討內服中藥治療原發性骨質疏松的療效。方法 計算機檢索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI、VIP等數據庫，人工檢索相關臨床隨機對照研究文獻，依據統一的納入排除標準，對納入研究的文獻質量進行評估。采用RevMan5.3進行Meta分析，對患者用藥后總體療效、腰椎、股骨頸、股骨大粗隆、ward三角、跟骨骨密度以及肝腎功能、血液流變學指標進行評價。結果 納入9篇文獻，共計1 372例原發性骨質疏松患者。內服中藥治療組較對照組總體有效率高(P<0.01)；內服中藥能夠顯著提高患者腰椎和股骨頸骨密度(P<0.01)，但股骨粗隆、ward三角以及跟骨密度無統計學差異(P>0.05)。此外，中藥能夠增加患者血清中骨鈣素、1，25(OH)2D3含量，同時改善血液流變學相關指標。結論 內服中藥對原發性骨質疏松具有一定療效。

原發性骨質疏松；中藥內服；骨密度

中藥從肝脾腎、瘀滯等方面對原發性骨質疏松進行論治，頗具療效，富有安全、經濟、基本無副作用等優點。然而，雖然目前內服中藥治療原發性骨質疏松的臨床報道較多，相關文獻層出不窮，但質量良莠不齊，且尚沒有內服中醫藥防治原發性骨質疏松的系統評價，因此有必要對內服中藥治療原發性骨質疏松進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 治療組：口服中藥湯劑；對照組：治療方案不限，可以為西藥、成藥，允許兩組患者同時使用抗原發性骨質疏松的基礎治療。納入標準：(1)臨床診斷為原發性骨質疏松的患者，不限性別、年齡、種族，符合1994年WHO原發性骨質疏松診療標準。(2)隨機對照試驗(RCT)。排除標準：(1)動物實驗；(2)納入研究的文獻報道未隨機分組，沒有設立對照組以及資料提供不全的；(3)臨床RCT設計有缺陷；(4)文獻報告中統計指標沒有骨密度(BMD)；(5)重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索 參照Cochrane協作網的檢索策略，通過計算機檢索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI、VIP數據庫1979～2015年之間的文獻。手工檢索《中華骨科雜志》、《實用骨科雜志》、《中華創傷骨科雜志》、《中國矯形外科雜志》、《中國骨質疏松雜志》、《中國骨與關節損傷雜志》的文獻至今。

1.3 測量指標與文獻的質量評價 測量指標主要包括BMD，總體療效，肝腎功能，血液流變學指標。文獻質量的評價統一按照RCT的Cochrane系統評價的偏倚風險評價標準〔1〕，包括隨機抽樣方法，分配隱藏，盲法，失訪或者退出，選擇性報告等。當對文獻質量評價得出的結果不一致時，需要通過進一步詳解原文獻并進行討論解決。本次研究采用Jadad評分法〔2〕進行評分，共計4項、7分制，1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.4 統計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行系統評價。根據Cochrane系統制定的評價員手冊，對篩選后符合條件的研究運用χ2檢驗進行異質性分析(以P<0.1為檢驗基準)，根據I2判定異質性的大小。當文獻之間有異質性時應當盡可能找出異質性的出處，查出異質性產生的原因之后，再對納入資料運用亞組分析，若P≥0.1、I2<50%，采用固定效應模型；P<0.1、I2>50%，采用隨機效應模型分析。對不能合并的資料可采用描述性分析。異質性來自低質量研究時可進行敏感性分析。二分類變量采用比值比(OR)，對連續性變量采用加權均數差(WMD)，或者使用標準化均數差(SMD)，兩者均以95%置信區間(CI)表示，采用漏斗圖檢測研究偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出關聯文獻201篇，初步閱讀標題以及摘要后篩選出54篇文獻，通過進一步閱讀全文，排除37篇不符合要求的文獻，對其余17篇關于中藥內服治療骨質疏松RCT再次閱讀全文，兩位質量評價員相互比對排除8篇文獻，其中2篇為系統評價〔3，4〕，1篇文獻未測量BMD〔5〕，5篇文獻〔6～10〕對照研究的給藥方式不符合要求，最終納入9篇〔11～19〕關于內服中藥治療骨質疏松的RCT，發表年限在2003～2015年，研究地點均在國內。

2.2 納入研究的基本特征 盡管本次納入研究的所有文獻都是RCT，但有1篇文獻〔16〕未描述隨機方法，其余8篇僅有隨機字樣；9篇文獻都沒有提到分配方案隱藏；1篇〔18〕文獻運用了盲法。所有文獻中未見記載有脫落病例，納入的各項研究質量按Cochrane中RCT的評價標準判斷均為C級，Jadad評分除1篇〔18〕2分，其余均1分，屬低質量文獻。

2.3 干預措施 本次研究納入的9篇文獻記錄的治療組干預措施都是口服中藥湯劑，對照組的治療措施為口服抗原發性骨質疏松西藥，其中2個研究〔12，16〕中對照組患者口服鈣爾奇D片，1個研究〔17〕中對照組口服蓋天力片；1個研究〔11〕中對照組口服中成藥骨保松；1個研究的對照組患者口服阿爾法骨化三醇；1篇文獻的對照組患者采用口服維生素D聯合葡萄糖酸鈣治療；3篇文獻中對照組干預措施為口服中成藥仙靈骨葆膠囊，用藥時間2～6個月。

2.4 療效評判指標 本次研究的9個RCT，都按照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔20〕進行了總體療效的評估，結果分為顯效、有效、無效；9個研究的患者都在接受治療前后進行了BMD檢測及總體療效評估，其中1個研究〔11〕運用的是單能X線骨密度儀測定患者跟骨BMD，1個研究〔17〕未說明所用骨密度儀型號，其中3個研究〔15，18，19〕同時檢測了腰椎、大粗隆、股骨頸和ward三角的BMD，1個研究〔13〕只對股骨頸測量的BMD進行統計分析，1個研究〔14〕只測量股骨ward三角BMD。1個研究〔13〕對治療前后患者的肝腎功能和血糖進行了比較；1個研究〔18〕統計了治療前后患者骨鈣素、1，25(OH)2D3以及紅細胞沉降率(ESR)、纖維蛋白原(FIB)、血漿黏度、紅細胞聚集指數變化。

2.5 Mata分析結果

2.5.1 中藥內服治療原發性骨質疏松的總體療效評價 共計納入9篇文獻〔11～19〕，合計1 372例原發性骨質疏松患者，治療組716例，對照組656例，結果提示各組間異質性較大(I2=91%，P<0.000 01)，故統計時運用隨機效應模型，提示內服中藥組別的患者與對照組相比總體療效較好，差異有統計學意義〔RR=1.30，95%CI(1.11～1.51)，P<0.000 01〕。見圖1。

圖1 內服中藥治療原發性骨質疏松總體療效評價

2.5.2 各部位BMD分析

2.5.2.1 腰椎BMD 5個研究〔12，14，15，18，19〕共計納入310例患者，治療組156例，對照組154例。各組研究間同質性較高(I2=14%，P=0.32)，運用固定效應模型分析，結果表明：中藥內服治療原發性骨質疏松能夠顯著提高患者腰椎BMD〔MD=0.03，95%CI(0.01～0.05)，P=0.007〕。見圖2。

2.5.2.2 股骨頸BMD 4個研究〔13，15，18，19〕共計患者816例，治療組410例，對照組406例。各組研究間同質性較高(I2=0%，P=0.92)，采用固定效應模型對統計結果進行分析表明：內服中藥組較對照組能夠明顯增加股骨頸BMD〔MD=0.04，95%CI(0.02～0.05)，P<0.000 01〕。見圖3。

2.5.2.3 ward三角區BMD 3個研究〔14，15，18〕共計納入278例患者，治療組140例，對照組138例。研究結果提示組間有高度異質性(I2=100%，P<0.000 01)，運用隨機效應模型進行研究，結果表明ward三角區BMD無統計學差異〔MD=0.30，95%CI(-0.38～0.98)，P=0.39〕；該項研究表現出高度異質性，分析其原因在于鄧敦等〔18〕研究的隨訪時間與其余兩組患者存在差異。見圖4。

2.5.2.4 股骨大轉子BMD 2項研究〔15，19〕共計納入136例患者，研究結果提示組間同質性較好(I2=0%，P=0.41)，運用固定效應模型進行分析，治療組與對照組股骨大轉子BMD比較無統計學差異〔MD=0.02，95%CI(-0.01～0.06)，P=0.23〕。(圖5)。

2.5.2.5 跟骨BMD 1項研究〔11〕共計納入160例患者，運用固定效應模型進行分析，治療組與對照組在跟骨BMD度比較方面無統計學差異〔MD=-2.31，95%CI(-10.81～6.19)，P=0.59〕。

2.5.2.6 骨鈣素、1，25(OH)2D3 1項納入研究〔18〕，共計納入60例患者，運用固定效應模型進行分析，治療組用藥前后骨鈣素和1，25(OH)2D3比較無統計學差異〔MD=8.91，95%CI(7.95～10.23)，P<0.000 01〕〔MD=8.13，95%CI(6.84～9.42)，P<0.000 01〕。

圖2 內服中藥對原發性骨質疏松患者腰椎BMD影響

圖3 內服中藥對原發性骨質疏松患者股骨頸BMD影響

圖4 內服中藥對原發性骨質疏松患者ward三角BMD影響

圖5 內服中藥對原發性骨質疏松患者大轉子BMD影響

2.5.2.7 血液流變學指標變化 研究〔18〕共計納入60例患者，運用固定效應模型對治療組治療前后血液流變學相關指標(ESR、FIB、血漿黏度和紅細胞聚集指數)進行分析，結果表明治療前后存在統計學差異〔MD=-16.62，95%CI(-18.14～15.10)，P<0.000 01〕；〔MD=-0.43，95%CI(-0.57～-0.29)，P<0.000 01〕；〔MD=-0.32，95%CI(-0.31～-0.33)，P<0.000 01〕；〔MD=-0.53，95%CI(-0.54～-0.52)，P<0.000 01〕。

3 討 論

謝雁鳴等〔21〕運用系統評價的方法對絕經后骨質疏松患者進行統計分析，表明部分中藥對提高絕經后骨質疏松患者的血清鈣和BMD有一定療效。楊鋒等〔22〕運用系統評價的方法對補腎填精類中藥治療原發性骨質疏松的療效進行評價，結果提示補腎填精法可改善患者的癥狀，升高BMD，短期療效肯定，但缺乏長期隨訪，文獻質量較低，需要高質量的研究以及加強隨訪。

本系統評價結果表明使用內服中藥湯劑的治療組相比中成藥和常規抗骨質疏松西藥的對照組能夠顯著提高原發性骨質疏松患者的總體療效。參考相關基礎研究：魏雙平等〔23〕通過體外培養成骨細胞，發現部分單味中藥以及中藥復方能夠促進成骨細胞骨鈣素的合成；魏秋實等〔24〕通過動物實驗同樣證實骨質疏松大鼠存在血液流變學異常，而運用補腎健脾化瘀方干預8 w后紅細胞變形參數(TK)、血漿黏度和電泳時間(EPT)等血液流變學指標得以改善。

9項納入研究中，有4項研究記錄了安全性情況，1篇納入研究〔15〕的治療組有1例患者用藥后出現輕度皮膚瘙癢，伴尿素氮升高；1篇納入研究〔20〕的患者用藥后治療組3例患者發生不良反應，對照組4例發生不良反應，并未詳細記錄不良反應的癥狀。其余2篇文獻〔14，19〕用藥前后均未出現不良反應，提示中醫藥治療原發性骨質疏松的安全性較高，不良反應少，與文獻中報道的一致，但多數納入文獻并未報道用藥的不良反應，或者僅僅報道了存在不良反應但并未詳細加以說明，如此可見，在患者的隨訪中應加強藥物安全方面的報道和說明，做到規范化治療，提高用藥安全。

然而值得注意的是，本次研究納入的9個文獻均寫到隨機分配而具體方法未表述，亦未明確指出是否運用了方案隱藏，無法從根本上判斷隨機分配的可靠性。僅有1篇文獻〔18〕記錄使用了盲法，并記錄了具體實施方案，因此中藥內服RCT盲法的設計和運用應當進一步完善和推廣。納入9篇文獻質量評分僅為1～2分，因此本次研究納入的文獻具有高偏倚風險，不能排除可能會對本次系統評價造成較大的影響。本次研究的所有文獻都沒有評估樣本含量。樣本含量低可致檢驗效能降低，所得結果缺乏有力依據。各組納入研究患者在患病年齡、病程長短、對照組治療方案和隨訪時間等方面存在較大差別，同樣產生異質性。以上因素都可能會降低本次系統評價結果的可靠性。同時，納入的9個臨床RCT在內服中藥種類、劑量、療程、對照用藥等方面存在較大差異。干預措施方面的異質性也一定程度上影響系統評價的結果和可靠性。

雖然本次系統評價的納入標準相對嚴格，但仍存在局限性：(1)所有納入研究的質量等級較低，不同的納入研究在原發性骨質疏松患者的年齡、病程、治療和隨訪時間上都存在一定的差異，因此出現偏倚的風險較大。(2)納入的研究在方法學上不夠詳細，影響了結果的可信度。日后仍然需要開展大樣本、多臨床中心、高質量的臨床RCT，并開展長期的隨訪，從而增加高質量的一手資料進行系統評價。關注內服中藥治療原發性骨質疏松的安全性也是另一個重要要素，需嚴謹地記錄并報道研究中出現的不良反應和患者脫落丟失的情況，確保臨床試驗的高質量。

1 Higgins JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions.In：The Cochrane Library〔M〕.John Wiley Sons，Ltd，2008:189-91.

2 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary〔J〕?Control Clin Trials，1996；17(1)：1-12.

3 陳 礪，朱春燕，王小平，等.補腎中藥對絕經后骨質疏松癥患者骨密度影響的Meta分析〔J〕.中國臨床康復，2004；8(30)：6703-5.

4 Song J，Zhang A.Cochrane review brief：Chinese herbal medicine for treating osteoporosis〔J〕.Online J Issues Nurs，2015；20(2)：11.

5 周楊禮.補腎健脾法治療58例老年性骨質疏松癥〔J〕.中國康復理論與實踐，2003；9(6)：382.

6 Gui Y，Qiu X，Xu Y，etal.Bu-Shen-Ning-Xin decoction suppresses osteoclastogenesis via increasing dehydroepiandrosterone to prevent postmenopausal osteoporosis〔J〕.Biol Sci Trends，2015；9(3)：169-81.

7 林俊杰，符名赟，吳聲振.加味二仙湯聯合黃芪鱉甲丸治療原發性骨質疏松癥〔J〕.中國藥師，2013；16(4)：588-90.

8 許 兵，金紅婷，王蕭楓，等.補腎活血含藥血清對成骨細胞經典Wnt/β-catenin通路的影響研究〔J〕.中國骨傷，2015；28(6)：553-8.

9 Huang Q，Shi J，Gao B，etal.Gastrodin：an ancient Chinese herbal medicine as a source for anti-osteoporosis agents via reducing reactive oxygen species〔J〕.Bone,2015；73(2)：132-44.

10 李詠梅，吳 瓊.桂枝五味湯加減治療骨質疏松癥〔J〕.長春中醫藥大學學報，2014；30(2)：329-31.

11 王文革，郭升輝，蔣 鷹.補腎活血法治療原發性骨質疏松癥80例臨床觀察〔J〕.中醫藥導報，2005；11(7)：59-61.

12 梁 頔.補腎活血法治療腎虛血瘀型骨質疏松癥的臨床療效觀察〔J〕.中國保健營養·下旬刊，2012；22(6)：1650-1.

13 孟照明，李學朋，孟兆亮，等.補腎活血方治療原發性骨質疏松癥的臨床研究〔J〕.中國醫學創新，2013；10(1)：22-3.

14 孟 濤，李 祿.補腎強骨方治療骨質疏松癥50例〔J〕.四川中醫，2013；31(8)：116-7.

15 黃中強，黃國彪，李 征.補腎強筋中藥治療骨質疏松癥30例臨床觀察〔J〕.中國中醫藥科技，2008；15(4)：300-1.

16 李明祚.健腎壯骨湯治療絕經后骨質疏松癥〔J〕.中國臨床康復，2003；7(24)：3392-3.

17 高壯松，張春麗，呂厚存.密骨湯治療原發性骨質疏松癥的臨床研究〔J〕.中國現代醫生，2007；45(24)：76，84.

18 鄧 敦，陳黎虬，張維康，等.益氣活血壯骨方治療氣滯血瘀型原發I型骨質疏松癥的臨床研究〔J〕.中國臨床藥理學與治療學，2013；18(12)：1383-5.

19 王立新，李 偉.中藥治療骨質疏松癥40例療效觀察〔J〕.新疆中醫藥，2010；28(5)：16-8.

20 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)〔M〕.北京：中國中醫藥科技出版社，2002：356.

21 謝雁鳴，朱蕓茵，吳泰相.中醫藥治療絕經后骨質疏松的療效及安全性系統評價〔J〕.中國循證醫學雜志，2005；5(1)：29-41，74.

22 楊 鋒，崔學軍，王擁軍.補腎中藥治療原發性骨質疏松療效的系統評價〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(21)：5943-7.

23 魏雙平，李 蒙，李瑞玉，等.傳統中藥對成骨細胞及骨鈣素合成的影響〔J〕.中國組織工程研究，2013；17(11)：2083-90.

24 魏秋實，鄧偉民，王海彬，等.補腎健脾化瘀方對去勢骨質疏松大鼠血液流變學指標的影響〔J〕.中華中醫藥雜志，2014；29(2)：618-20.

〔2016-09-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

Systematic review of oral traditional Chinese medicine on primary osteoporosis

GUO Yang,MA Yong,PAN Ya-Lan,etal.

Institute of Orthopedics and Traumatology,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,Jiangsu,China

Objective To evaluate therapeutic effect and quality of published clinical randomized controlled trial (RCT) about the treatment of oral traditional Chinese medicine (TCM) on primary osteoporosis,in order to provide theoretical basis for clinical reference.Methods To search the databases such as Cochrane Library,MEDLINE,EMbase,CBM,CNKI,VIP by PC and relevant clinical RCTs were manually retrieved to evaluate the quality of articles on the basis of unified into & exclusion criteria.Meta-analysis was made by RevMan5.3,and indexes such as general effect,bone mineral density (BMD) of lumbar,collum femoris,ward triangle,Trochanter and calcaneus,as well as BGP,1,25(OH2)D3,ESR,FIB,plasma viscosity and RBC aggregation index.Results 9 articles which had 1 372 cases were included.The analysis results showed that the general effect of treatment group with oral TCM was better than that of control group(P<0.01).Oral TCM could significantly improve BMD of lumbar and femoral neck(P<0.01).There were no statistically significant differences in BMD of the femoral trochanter and ward triangle(P>0.05).In addition,TCM could increase patients' serum osteocalcin,1,25 (OH2) D3,and improve blood rheology related parameters.Conclusions Oral TCM has certain therapeutic effect on primary osteoporosis.

Primary osteoporosis;Traditional Chinese medicine oral;Bone mineral density

國家自然科學基金面上項目(81473692)；江蘇省高校優勢學科建設工程資助項目；南京中醫藥大學校級重點實驗室專項基金資助項目；康緣中醫藥科技創新與獎勵基金項目(HZ1004KY)

馬 勇(1963-)，男，博士，教授，主任中醫師，博士生導師，主要從事中醫藥防治骨關節病的研究

郭 楊(1985-)，男，博士，助理研究員，主要從事中醫藥防治骨關節病的研究。

R684

A

1005-9202(2017)04-0941-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.072

1 南京中醫藥大學附屬醫院骨傷科