孕早期超聲診斷胎兒神經(jīng)管畸形的應(yīng)用進(jìn)展

胡文婕 李曉菲 吳青青

神經(jīng)管畸形（neural tube defects，NTDs），又名神經(jīng)管缺陷，主要指無(wú)腦畸形，露腦畸形，脊柱裂，前腦無(wú)裂畸形等，預(yù)后較差，總發(fā)病率在出生胎兒中占1‰～5‰［14］。中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告（2012）中表示，中國(guó)出生缺陷總發(fā)生率約為5．6%，前10位高發(fā)畸形中均包括神經(jīng)系統(tǒng)畸形。文獻(xiàn)報(bào)道，有過(guò)一次NTD孕產(chǎn)史的孕婦再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2%～5%，兩次孕產(chǎn)史再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則為10%，而約95%的NTD孕婦之前無(wú)NTD孕產(chǎn)史。因此，早期發(fā)現(xiàn)并診斷胎兒NTD顯得尤為重要［23，5］。

孕早期超聲篩查可早期發(fā)現(xiàn)胎兒神經(jīng)管畸形，目前有對(duì)超聲篩查孕早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究報(bào)道，本文將針對(duì)這方面的研究進(jìn)行綜述。

一、孕早期超聲軟標(biāo)記預(yù)測(cè)NTDs

1．顱內(nèi)透明層（intracranial translucenscy，IT）：顱內(nèi)透明層（IT），即第四腦室，最早由Chaoui等提出，是位于腦干與脈絡(luò)叢之間的顱內(nèi)腔隙，平行于NT，在胎兒觀察NT及鼻骨的正中矢狀切面可很容易觀測(cè)到。有學(xué)者提出，孕早期胎兒顱內(nèi)透明層的測(cè)量與脊柱裂的發(fā)生密切相關(guān)，可大大提高脊柱裂的檢出率［6］。

Chaoui等［6］通過(guò)胎兒正中矢狀切面，對(duì)204例胎兒進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，孕早期開(kāi)放性脊柱裂胎兒的IT由于受后腦擠壓而無(wú)法顯示，可用于孕早期胎兒脊柱裂的探查。如在此切面，IT未顯示，則檢查者應(yīng)仔細(xì)篩查胎兒結(jié)構(gòu)，注意潛在的開(kāi)放性脊柱裂的可能，此研究結(jié)果與眾多學(xué)者觀點(diǎn)一致［1，7］。Nicolaides及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行回顧性研究亦表明，在孕早期開(kāi)放性脊柱裂胎兒中，較容易觀察到腦尾部易位導(dǎo)致第四腦室受壓及IT消失，并且提出IT與頭臀長(zhǎng)的數(shù)值呈線性正相關(guān)［8］。另一項(xiàng)大型研究也提出隨孕周增長(zhǎng)，孕早期IT的測(cè)量值與頭臀長(zhǎng)呈線性相關(guān)（IT＝0．74＋0．02×CRL）［6］。由此，在胎兒正中矢狀面時(shí)IT未顯示，除外外界干擾因素后，則可能提示有潛在開(kāi)放性脊柱裂存在的可能，提示應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行胎兒脊柱的檢查及中后期系統(tǒng)的篩查。盡管孕早期IT的消失可能與開(kāi)放性脊柱裂相關(guān)，但I(xiàn)T僅能作為孕早期篩查開(kāi)放性脊柱裂高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，不能直接診斷脊柱裂的存在，還需要未來(lái)多中心及大樣本量的研究。

2．額上頜角 （front maxillary facial angle，F(xiàn)MF角）：Micaela提出孕早期懷疑胎兒開(kāi)放性脊柱裂的主要依據(jù)除了IT的消失，額上頜角的減小或消失也是一項(xiàng)參考指標(biāo)，額上頜角是指在面部正中矢狀面時(shí)，上顎上翼面與額骨之間的角度，孕早期開(kāi)放性脊柱裂胎兒可能是由于額骨發(fā)育受損導(dǎo)致額上頜角一般減小，這與Rdulescu等［4］觀點(diǎn)一致。額上頜角的減小或消失可能是診斷開(kāi)放性脊柱裂潛在的超聲預(yù)測(cè)指標(biāo)，目前仍缺乏大樣本量的前瞻性研究。

3．小腦延髓池（cisterna magna，CM）：Scheier等［9］通過(guò)正中矢狀切面與傾斜的軸向平面（平面顯示出大腦鐮、前段脈絡(luò)叢、腦干、第四腦室、小腦及顱后窩）觀察孕早期正常胎兒與開(kāi)放性脊柱裂胎兒的顱后窩發(fā)現(xiàn)，孕早期開(kāi)放性脊柱裂胎兒的小腦延髓池前后徑減小，僅顯示為部分性的小腦延髓池或完全消失，呈“單線征”。因此，提出孕早期顱后窩的測(cè)量可通過(guò)常規(guī)掃查切面得到，而“單線征”可作為早期診斷脊柱裂比較有價(jià)值的參考指標(biāo)。此外，Lachmann等［10］研究也分別得到了相似的結(jié)果。可見(jiàn)小腦延髓池的測(cè)量可作為孕早期診斷脊柱裂的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4．腦干（brain stem，BS）及腦干枕骨間距離（brain stem and the occipital bone，BSOB）：BS及 BSOB的測(cè)量，也是潛在的孕早期開(kāi)放性脊柱裂的篩查標(biāo)志［11］。Lachmann及其團(tuán)隊(duì)比較了從2006—2010年30例孕早期開(kāi)放性脊柱裂患兒及1 000例正常對(duì)照組胎兒的BS及BSOB發(fā)現(xiàn)，開(kāi)放性脊柱裂胎兒中96．7%胎兒的BS高于第95百分位，86．7%BSOB低于第5百分位，且上述兩徑線的比值隨孕周增加而增加，與正常胎兒相反［10］。因此，若孕早期發(fā)現(xiàn)BS／BSOB異常增加，需進(jìn)行仔細(xì)的系統(tǒng)掃查，以助于辨別是否提示為神經(jīng)系統(tǒng)畸形如開(kāi)放性脊柱裂、Dandy Walker綜合征或非神經(jīng)系統(tǒng)畸形如單純的小腦延髓池增寬，后顱窩池囊腫等。

5．雙 頂 徑 （biparietal diameter，BPD）及 頭 圍 （head circum ference，HC）：胎兒雙頂徑的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量切面為丘腦橫切面。國(guó)外學(xué)者針對(duì)孕早期胎兒生物學(xué)測(cè)量值的大型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，脊柱裂胎兒的BPD測(cè)值偏小甚至約50%低于第500分位，Macones等［12］的研究亦提出孕早期BPD的基本測(cè)量可預(yù)測(cè)診斷50%的脊柱裂，提示胎兒BPD的測(cè)量可作為孕早期一項(xiàng)簡(jiǎn)單可靠的參考指標(biāo)，若聯(lián)合母體血清檢查，則可將開(kāi)放性脊柱裂的檢出率大大提高［1315］。故，當(dāng)胎兒雙頂徑小于其相應(yīng)孕周時(shí)，除注意胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限等，也應(yīng)將開(kāi)放性脊柱裂考慮在內(nèi)［3］。相反，當(dāng)雙頂徑大于相應(yīng)孕周時(shí)，應(yīng)注意是否為腦積水或巨大兒。輕度腦積水時(shí)雙頂徑與孕周基本相符，重度腦積水時(shí)胎兒雙頂徑明顯大于孕周并可伴顱內(nèi)大范圍液性暗區(qū)，雖重度腦積水胎兒BPD較同孕周正常值大，但不能以BPD作為唯一的診斷依據(jù)［9］。

胎兒頭圍的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量切面亦為丘腦橫切面，Nicolaids團(tuán)隊(duì)通過(guò)大樣本研究得出開(kāi)放性脊柱裂胎兒中61%表現(xiàn)為BPD低于第500分位，而26%表現(xiàn)為HC低于第500分位，而對(duì)照組均未發(fā)現(xiàn)上述改變。雖然孕早期HC可能與開(kāi)放性脊柱裂有一定關(guān)聯(lián)，但HC只能作為孕早期篩查開(kāi)放性脊柱裂的參考指標(biāo)，目前仍缺乏進(jìn)一步的研究報(bào)道。

二、孕早期超聲篩查胎兒神經(jīng)管畸形的方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)（The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG）臨床標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（Clinical Standards Committee，CSC）2013年發(fā)布了早孕期胎兒超聲掃查影像診斷實(shí)用指南，篩查切面主要包括胎兒頭部橫切面及冠狀切面、胎兒正中矢狀切面、脊柱橫切面與縱切面、四腔心平面、上下肢平面等，運(yùn)用其中相關(guān)切面可篩查出部分胎兒 NTDs［16］。

1．胎兒頭部橫切面及冠狀面診斷神經(jīng)管畸形：ISUOG指南指出，正常胎兒頭部橫切面和冠狀切面顱骨骨化比較明確，不存在顱骨缺陷。正常胎兒顱骨孕9周可辨出，孕11～12周顱骨光環(huán)清楚并可辨出腦中線。通過(guò)超聲掃查時(shí)觀察胎兒顱骨光環(huán)是否存在、完整，可能發(fā)現(xiàn)無(wú)腦畸形／露腦畸形、全前腦及顱骨裂等。Machado等［17］提出，胎兒顱骨骨化于12周前常不明顯，露腦／無(wú)腦畸形的確診在11～12孕周后，且診斷率高，不易漏診。學(xué)者通過(guò)對(duì)55 237例胎兒大樣本回顧性分析，認(rèn)為胎兒露腦／無(wú)腦畸形的診斷可在孕早期做出，而顱腦橫切面是早孕期診斷此畸形的重要切面［18］。有研究指出，無(wú)腦畸形的超聲表現(xiàn)主要為大腦半球的缺失，幾乎無(wú)正常腦組織，呈“青蛙”樣面容，而露腦畸形主要為顱蓋骨的缺失，腦組織常完整但常發(fā)育異常，無(wú)腦畸形多由露腦畸形發(fā)展而來(lái)，與現(xiàn)在的普遍觀點(diǎn)一致［45，19］。無(wú)腦 ／露腦畸形超聲表現(xiàn)較典型，由于早期不易漏診，均為致死畸形，一旦確診建議終止妊娠［20］。

另外，隨著高分辨超聲診斷儀器的發(fā)展，陰道超聲的應(yīng)用以及篩查人員的技能提升，前腦無(wú)裂畸形于孕早期診斷也已成為可能。前腦無(wú)裂畸形（holoprosencephaIy，HPE）又稱(chēng)全前腦，是一種罕見(jiàn)的前腦及顏面部發(fā)育畸形，屬于嚴(yán)重的神經(jīng)管畸型。研究指出，診斷全前腦的主要切面在顱腦橫切面。Sepulveda等［21］通過(guò)對(duì)11 068例孕早期胎兒用標(biāo)準(zhǔn)顱腦橫切面顯示蝴蝶形脈絡(luò)膜的方法來(lái)篩查全前腦，發(fā)現(xiàn)診斷為全前腦的病例均表現(xiàn)為“蝴蝶征”消失，并且無(wú)假陽(yáng)性病例，提示“蝴蝶征”是早孕期診斷全前腦的特異性指標(biāo)，但仍需結(jié)合雙側(cè)腦室前部及丘腦融合的超聲征象來(lái)明確診斷［2021］。

此外，孕早期通過(guò)胎兒頭部橫切面及冠狀面還可能發(fā)現(xiàn)部分顱骨裂畸形。顱骨裂畸形是指顱骨在發(fā)育過(guò)程中閉合不全在頭部發(fā)生顱裂，腦膜和（或）腦組織從缺損處疝出，由于膨出的組織成分不同，超聲圖像可顯示為囊性、實(shí)性或混合性回聲，腫物呈類(lèi)圓形，分為腦膜腦膨出、腦膜膨出及腦膨出。早至孕12周可經(jīng)陰道超聲進(jìn)行顱骨裂的診斷，經(jīng)腹部超聲也可在孕14周進(jìn)行診斷。Micaela等提出部分顱骨裂的早期診斷主要依靠胎兒頭部橫切面及冠狀面觀，診斷依據(jù)主要為顱骨骨質(zhì)的不連續(xù)性及顱腦缺陷部的膨出（不包括較小的膨出）。顱骨裂部位大多位于枕部，其次頂骨及額骨部多見(jiàn)，并多與腦室擴(kuò)張、小頭畸形、面裂等畸形相關(guān)［5，22］。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的其他異常時(shí)，應(yīng)認(rèn)真篩查各個(gè)顱腦切面，注意有無(wú)顱骨裂的存在［2，45］。

由此，胎兒顱腦橫切面及冠狀面是孕早期篩查胎兒NTDs的重要切面，早期超聲篩查應(yīng)全方位多切面觀察胎兒顱腦結(jié)構(gòu)，降低漏診率。

2．胎兒正中矢狀切面診斷神經(jīng)管畸形：英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）嚴(yán)格規(guī)定了孕早期測(cè)量胎兒頭臀長(zhǎng)及NT的標(biāo)準(zhǔn)切面為胎兒正中矢狀切面，此切面主要用于測(cè)量頭臀長(zhǎng)、NT厚度、觀察鼻骨及IT等。

周朝暉等［23］表示，確定胎兒正中矢狀切面是否標(biāo)準(zhǔn)的解剖標(biāo)志主要有代表鼻梁表面皮膚和鼻尖的稍高回聲線及代表丘腦、中腦、延髓的顱內(nèi)低回聲區(qū)。文獻(xiàn)報(bào)道，孕早期胎兒正中矢狀切面是篩查NTDs的重要切面，可主要通過(guò)胎兒脊柱皮膚的不完整性及脊柱形態(tài)的異常等診斷部分脊柱裂，還可通過(guò)觀察胎兒顱內(nèi)結(jié)構(gòu)如顱后窩、IT、額上頜角等的變化來(lái)輔助相關(guān)診斷［24］。

李勝利團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)541例孕早期正常胎兒在正中矢狀切面上進(jìn)行顱后窩結(jié)構(gòu)的測(cè)量，得出孕早期通過(guò)胎兒正中矢狀切面觀察測(cè)量顱后窩結(jié)構(gòu)是可行的，并進(jìn)一步對(duì)正中矢狀切面及經(jīng)前囟小腦橫切面上開(kāi)放性脊柱裂胎兒的超聲表現(xiàn)進(jìn)行了研究，得出開(kāi)放性脊柱裂胎兒在上述兩切面上，第四腦室與小腦延髓池間分界不清，顱后窩BS與BSOB的比值增大，可見(jiàn)在胎兒正中矢狀切面上觀測(cè)的相關(guān)超聲指標(biāo)可有助于開(kāi)放性脊柱裂的診斷，此時(shí)應(yīng)注意多切面篩查［25］。

3．脊柱橫切面與縱切面診斷神經(jīng)管畸形：ISUOG指南指出脊柱的掃查切面主要在于脊柱橫切面與縱切面，通過(guò)觀察椎骨的排列及完整性，以及外圍皮膚的完整性，主要可用于篩查胎兒脊柱裂。一般來(lái)說(shuō)，孕10～11周時(shí)超聲檢查即可出現(xiàn)脊柱聲像，但有學(xué)者提出，椎骨的骨化中心首先在胸椎下部分和腰椎上部分形成，至17～18周后骶尾部才骨化完成，故18周前超聲檢查骶尾部脊柱裂易漏診［26］。

脊柱裂主要分為開(kāi)放性脊柱裂及閉合性脊柱裂，閉合性脊柱裂檢出率低，無(wú)明顯癥狀，開(kāi)放性脊柱裂檢出率相對(duì)較高，但出生后生存率低，即使存活，也有終生殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。

由于孕早期胎兒組織結(jié)構(gòu)尚未發(fā)育完全，其變化可能比較微小或細(xì)微，孕早期診斷脊柱裂仍是極具挑戰(zhàn)性的。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道，脊柱裂的診斷主要集中在孕中期，主要通過(guò)腦部結(jié)構(gòu)的改變?nèi)纭皺幟暑^”、“香蕉征”或脊柱的異常形態(tài)等來(lái)診斷，而據(jù)報(bào)道，部分“檸檬頭”和“香蕉征”的超聲表現(xiàn)可在孕早期出現(xiàn)，可通過(guò)顱腦切面觀察到。而脊柱形態(tài)明顯的異常于孕早期也可通過(guò)脊柱橫切面、縱切面及冠狀面觀察得出［5，11，2728］。顧莉莉等［29］認(rèn)為可通過(guò)脊柱矢狀切面篩查有包塊突出的開(kāi)放或閉合性脊柱裂、脊柱側(cè)凸等，再用脊柱的橫切面及和冠狀切面確認(rèn)脊柱裂水平以及脊柱的其他異常。脊柱裂超聲檢查時(shí)，需全方位多切面觀察脊柱形態(tài)［3，5］。

綜上，早孕期超聲對(duì)于NTDs的診斷具有非常重要的意義，系統(tǒng)的產(chǎn)前超聲檢查是檢測(cè)胎兒神經(jīng)管畸形的主要手段，根據(jù)超聲診斷報(bào)告及時(shí)采取遺傳咨詢(xún)、治療或終止妊娠等，可最大限度地確保胎兒質(zhì)量，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)的目的，為臨床提供指導(dǎo)意義，減輕患者的經(jīng)濟(jì)與身心負(fù)擔(dān)，為優(yōu)生優(yōu)育提供一定的臨床指導(dǎo)。

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