血管生成素及其受體與惡性腫瘤微血管生成

鐘寧　張慧卿

【中圖分類號】R735 【文獻標識碼】C 【文章編號】2095-6851（2017）02-0-01

血管生成素（Angiopoietin，Angpt）是1985年由哈佛醫(yī)學院Fett等首次基于促血管生長能力從人結(jié)腸癌細胞系HT-29細胞培養(yǎng)上清中分離純化得到的一種血管生長因子[1]。主要是在胚胎、成人血管組織及成人血管生長變化活躍的器官中表達，同時也在腫瘤、創(chuàng)傷、炎癥等多種病理狀態(tài)下表達。Angpt家族主要有4個成員，分別是Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4，其中Ang-1、Ang-2 與血管生成關系最為密切。

1.血管生成素及其受體的結(jié)構(gòu)特點

1.1 血管生成素1（Ang-1）：Ang-l基因定位于染色體8q22.3-23，分子量約為70kD，由498個氨基酸組成的同源六聚體構(gòu)成。其氨基端螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域呈四面體結(jié)構(gòu)，由約180個氨基酸組成；羥基末端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域大約由200個氨基酸組成。螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域和纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域之間的連接肽是Ang-l與細胞外基質(zhì)（ECM）連接的結(jié)構(gòu)域。AnglmRNA有四種異構(gòu)體，分子量分別為1.5kD，1.3kD，0.9kD，0.7kD，分別編碼的氨基酸數(shù)目為498、367、285、154。Huang[2]等研究表明1.3kDAng-l和0.9kD的Ang-l是Ang-l作用的負性調(diào)節(jié)因子，有下調(diào)Ang-1的作用。Ang-1主要表達在胚胎期的間質(zhì)細胞以及成人肌肉、前列腺、卵巢、子宮等富含血管的組織中，其表達受表皮生長因子（epidemicgrowthfactor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）等的調(diào)控[3]。

1.2 血管生成素2（Ang-2）：Ang-2基因定位于染色體8p23，長約496氨基端，約60%與Ang-1相同，分子結(jié)構(gòu)也與Ang-1類似。主要區(qū)別在于螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域與纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域的交界處少了一個半胱氨酸。Ang-2主要表達于卵巢、子宮、胎盤等血管生成活躍的器官中[4]，血管內(nèi)皮細胞上Ang-2可以通過抑制Ang-1活化程度，形成內(nèi)分泌調(diào)節(jié)環(huán)路，來維持血管生長、退化的動態(tài)平衡，其表達受多種因子如VEGF、EGF、堿性成纖維生長因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等調(diào)節(jié)，缺氧可促進Ang-2表達，而Ang-1、TGF-β則下調(diào)其表達水平。

1.3 Tie受體血管生成素受體Tie屬于酪氨酸激酶家族成員，可分為Tie-l和Tie-2兩個亞型。Tie-1首先在人慢性骨髓細胞白血病K562細胞株中分離出，主要與毛細血管的液體交換和血管對血流動力學作用的應答有關，目前尚未發(fā)現(xiàn)和Tie-1結(jié)合的配體[5]，Tie-2是Ang的受體，主要表達在胚胎時期血管內(nèi)皮細胞及成年動物的肺血管及卵泡、創(chuàng)口肉芽組織等血管生成活躍的血管內(nèi)皮細胞，與Ang結(jié)合磷酸化后起作用。參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞募集周圍基質(zhì)細胞的能力以及維持血管完整性。

2.血管生成素在血管生成中的作用

2.1 Ang-1在血管新生中的作用：Ang-l主要由血管旁支持細胞包括周細胞、血管平滑肌細胞和腫瘤細胞等合成，通過旁分泌作用，與附近在內(nèi)皮細胞膜上的Tie-2受體特異性結(jié)合，引起其受體磷酸化，維系內(nèi)皮細胞的存活及促進細胞間的穩(wěn)定[6]。主要作用有①抗血管內(nèi)皮細胞凋亡②內(nèi)皮細胞趨化作用③降低血管的通透性④調(diào)控血管成熟，維持血管穩(wěn)定[7，8]。

2.2 Ang-2在血管新生中的作用：Ang-2是Ang-1的天然的內(nèi)源性拮抗劑。Ang-2的表達僅限于有活動性血管重塑的組織，主要在血管內(nèi)皮細胞合成[9]，通過自分泌作用，與自身細胞膜上的Tie-2受體特異性結(jié)合，但不引起Tie-2受體自體磷酸化，從而抑制Tie-2受體信號轉(zhuǎn)導，內(nèi)皮細胞不能招募四周支持細胞，使血管處于一種不穩(wěn)定狀態(tài)。Ang-2可以通過以下方式影響血管結(jié)構(gòu)和功能：①拮抗Ang-1的作用，破壞血管的穩(wěn)定性②增加內(nèi)皮細胞對VEGF的敏感性③促進細胞遷移能力④刺激內(nèi)皮細胞生芽，形成索狀血管結(jié)構(gòu)⑤促進細胞通透性增加[9-12]。Ang-2對血管生成的影響與局部的微環(huán)境有關，當VEGF等促血管生成因子存在時，Ang-2競爭性抑制Ang-1引起的Tie-2受體磷酸化，促進新血管形成和血管重建[13]，當局部缺乏這些因子時Ang-2則通過抑制Ang-1誘導Tie-2受體磷酸化而導致內(nèi)皮細胞凋亡和血管消退[9]。

3.血管生成素與惡性腫瘤血管新生

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移必須依賴于血管新生，雖然目前手術(shù)、化療和放療已經(jīng)取得了長足的進步，但患者的預后和5年生成率仍沒有得到明顯的改善。抗血管生成治療以血管內(nèi)皮細胞為靶向，并不像以往治療直接作用于腫瘤細胞，從理論上說可以減少抗藥性的出現(xiàn)[14]。血管生成素及其受體參與血管生成、血管結(jié)構(gòu)的成熟、重塑的調(diào)控；而血管生成是原有血管基礎上形成的毛細血管。惡性腫瘤的生成和擴散依賴于腫瘤組織中的血管生成。研究表明單獨抑制Tie-2受體可抑制腫瘤的生長[15]。Popkov[16]等以腺病毒拮抗Tie-2細胞內(nèi)抗體pAd-2SO3抗結(jié)腸癌腫瘤微血管生成，結(jié)果表明其對卡波氏肉瘤和結(jié)腸癌的抑瘤率分別是75%和63%。

血管生成素及其受體是從基因水平調(diào)控腫瘤血管新生，具有很多傳統(tǒng)治療方式所沒有的優(yōu)點，例如：基因治療策略的靶向性更為明顯，系統(tǒng)毒性更小；對周圍正常組織的影響較小；具有遺傳穩(wěn)定性，不易產(chǎn)生耐藥等。但是由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的生理、病理過程，因此該治療方法仍面臨著諸多挑戰(zhàn)和不確定因素，不過隨著腫瘤基因治療的深入研究，人們對血管生成素等促血管因子將會有更深的認識，從而為攻克惡性腫瘤找到新的方法。

參考文獻

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