細胞色素P450酶CYP3A5基因多態性與腦梗死患者服用氯吡格雷的預后觀察

陶濤濤+鄭珂

【中圖分類號】R330.5 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2017）02-0-01

隨著當今社會的老齡化，腦血管病發病率不斷增高，部分人群即使長期、規律的用藥，也不能很好的控制腦梗死的再次發生，預防的作用相對較差。研究提示基因多態性對藥物療效的存在明顯的影響，氯吡格雷是一種噻吩吡啶類抗血小板藥物，作為目前缺血性腦卒中二級預防中的一線藥物，但有研究發現，臨床應用氯吡格雷時約有4%～30%的患者在常規劑量治療中達不到預期的抗血小板作用，稱為氯吡格雷抵抗（CR）[1-2]。本研究旨在探討腦梗塞患者CYP3A5基因多態性與腦梗死患者服用氯吡格雷抗血小板治療的臨床預后的關系。

1.資料與方法

1.1 對象：均為于2012年4月至2014年5月在我院服用氯吡格雷治療的腦梗塞患者的病例133例，男性83例，女性50例。入組標準：漢族；年齡≥18歲；住院直接服用氯吡格雷片或根據病情需要聯合阿司匹林片雙聯抗血小板治療，病情后轉后單用氯吡格雷片，且能一直服用該藥行二級預防。空白對照組選取來我院體檢的無心肌梗死和腦梗死病史的健康人群130例，男性90例，女性40例，年齡50-75歲。兩組年齡及性別差異無顯著性（P>0.05）。

1.2 方法：入組病人可以長期規律服用氯吡格雷片75mg qd抗血小板聚集，通過門診、電話、住院等在發病后1、3、6、12個月進行隨訪。隨訪截止時間為2015年5月。①主要臨床終點事件包括缺血性卒中和死亡；次要終點事件包括出血性卒中和其他血管事件。②檢測并記錄患者口服氯吡格雷前及服用氯吡格雷7d后血小板聚集率。

1.3 統計學分析：統計學處理：全部統計數據均用SPSS13.0統計軟件進行統計。組間比較采用卡方檢驗；計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料的組間比較采用χ2檢驗；腦梗死的危險因素分析采用多元逐步Logistic回歸。P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

133例患者口服氯吡格雷治療，男性83例，CYP3A5 AA型、GA型、GG型分別有4、32、47例；女性50例，CYP3A5 AA型、GA型、GG型分別有2、29、19例。將此133例腦梗死患者按基因型分組，其中服用氯吡格雷7d后服藥前后血小板聚集率降低幅度、最大血小板聚集率在各基因型組間的情況如下。

從上表可看出，CYP3A5不同基因型的患者中，3組基因型間服用氯吡格雷前最大血小板聚集率差異無統計學意義（P>0.05），3組間平均血小板聚集率降低幅度具無統計學差異，P>0.05。不同基因型個體間平均血小板聚集率降低情況中，GG型個體降低幅度最大，GA型居中，AA型最小。但三組間平均血小板聚集率降低幅度無差異， P >0.05。

3.討論

基因的多態性顯示了遺傳背景的多樣性和復雜性，通過對基因多態性與藥物的易感性的關聯性研究，可闡明人體對疾病、毒物和應激的易感性，為臨床醫學也為預防醫學的發展帶來新的領域。現在普遍認為應用氯吡格雷治療時的抗血小板效果有明顯的個體差異性[3]

其原因被歸結為“氯吡格雷抵抗”。 Suh[4]等進行的兩階段研究發現CYP3A4功能被抑制后，CY3A5表達者（至少擁有1個CY3A5*1）在服用氯毗格雷后血小板聚集率明顯下降，而CYP3A5無或低表達者血小板聚集率無明顯變化。而本研究結果也表明漢族腦梗死患者CYP3A5基因位點多態性與氯吡格雷抵抗存在一定的相關性，但差異無統計學意義。

本研究對服用氯吡格雷行二級預防的不同基因型腦梗死患者進行跟蹤隨訪發現，攜帶CYP3A5 A等位基因患者更容易發生氯吡格雷抵抗，可能在常規劑量氯吡格雷治療下未能起到充分的抑制血小板聚集作用，從而不能很好的起到腦梗死的預防作用，但各組間差異不存在統計學意義。

綜上所述， CYP3A5基因的突變影響氯吡格雷片預防的作用，但總體上不存在統計學意義，臨床預防中可酌情調整抗學校聚集藥物。

參考文獻

[1]Sugunaraj JP，Palaniswamy C，Selvaraj DR，et al. Clopidogrel resistance[J]. Am J Ther， 2010，17（2）： 210-215.

[2]Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence[J]. J Am Coll Cardiol，2005， 45（8）： 1157-1164.

[3] Serebruany VL，Steinhubl SR，Berger PB，et al. Varjability in platelet responsiveness to clopidogrel among individuals[J].JAm CollCardiol，2005，45（2）：246-251.

[4] Suh Jw，et a1.Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking clopidogrel.CMAJ，2006，174（12）：1715—1722.