冠狀動脈冠狀動脈無復流機制及評估方法研究進展

吳源鴻　林冬銘　羅穎　黃抒偉

[摘要] 冠狀動脈無復流現象在急性心肌梗死罪犯血管血運重建發生率較高。其主要病理生理機制包括心肌缺血損傷、心肌再灌注損傷、冠狀動脈遠端栓塞和微循環損傷等。冠狀動脈無復流可加重心肌缺血，引起梗死面積擴大，加快心室重構及心力衰竭的發生，阻滯心臟傳導系統，甚至引發心源性猝死。目前冠狀動脈無復流的評估方法主要以心肌核磁共振成像、心肌聲學造影 、TIMI血流分級等為主。

[關鍵詞] 冠狀動脈；冠狀動脈無復流；機制；評估方法

中圖分類號：R54 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X

[Abstract] The incidence of Coronary no-reflow phenomenon is high in patient with acute myocardial infarction after the criminal vascular reascularization. The pathophysiological mechanisms of this phenomenon includes myocardial ischemia， myocardial reperfusion injury， distal coronary artery embolism and microcirculation damage， etc. No-reflow phenomenon will result in some complication ，such as increasing myocardial ischemia， expanding infarction area， promoting ventricular remodeling and heart failure， blocking cardiac conduction system， and causing sudden cardiac death.The evaluating mainly contain magnetic resonance imaging，myocardial contrast echocardiography ，thrombolysisin myocardial infarction，etc.

[Key words] Coronary； No-reflow phenomenon； Pathophysiology； Evaluating

冠狀動脈無復流主要是指在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）血運重建后，造影見管腔內無明顯血栓栓塞、殘余狹窄、夾層、痙攣等機械性梗阻減少冠狀動脈血流的情況下，罪犯血管供應的心肌組織并未獲得有效的灌注稱為冠狀動脈無復流。一般將血流灌注在心肌梗死溶栓治療（thrombolysisin myocardial infarction，TIMI）分級評為0級或1級的稱為冠狀動脈無復流[1]。研究[2]發現冠狀動脈無復流現象是AMI患者微循環障礙最嚴重的表現，冠狀動脈無復流可加重心肌缺血，引起梗死面積擴大，加快心室重構及心力衰竭的發生，阻滯心臟傳導系統，甚至引發心源性猝死，嚴重影響急性冠狀動脈綜合征患者心功能的恢復，是近期和遠期心源性死亡及心臟事件的預測因子。目前國外最新研究[3] 顯示，發生冠狀動脈無復流患者住院期間的死亡率及心肌梗死再發生率比對照組增加約5～10倍。冠狀動脈介入治療開通血管的術后獲益是無可置疑的，但再通的血管卻未必能真正實現有效組織灌注，TIMI血流3級才是衡量再灌注是否成功的標準。因此，如何更好地減少及早期評估冠狀動脈無復流，改善遠期預后是介入醫生目前急需解決的問題，本文就冠狀動脈無復流的發病機制及其評估方法的最新進展作一綜述。

1.冠狀動脈冠狀動脈無復流的發病機制

近年來多種治療策略已經用于預防和治療冠狀動脈無復流，但冠狀動脈無復流的病因具有個體性差異，目前仍未建立完善有效的冠狀動脈無復流防治策略。因此，深入進行冠狀動脈無復流現象機制研究，減少、避免冠狀動脈無復流現象所導致的心臟不良事件，是目前急需解決的關鍵性問題。目前認為此現象主要是多種病理生理機制相互作用的動態演變結果，主要包括心肌缺血損傷、心肌再灌注損傷、冠狀動脈遠端栓塞和微循環損傷等[4]。

1.1心肌缺血損傷階段：心臟是一個高度需氧和耗能的器官，冠狀動脈受阻造成的血流量絕對不足是引起冠狀動脈血流供應和心肌氧需求之間不平衡的重要原因。缺血可引起血管內皮細胞損傷，并觸發了一系列細胞因子的級聯反應。心肌缺血引起化學趨化物質介導的粘附分子依賴性的炎癥細胞浸潤，導致炎癥細胞內皮大量積聚，促使血管炎癥反應，導致血小板及炎癥因子的激活，加重微循環障礙，同時受損的內皮細胞其本身超微結構已發生變化，不僅不具備變形能力而且會釋放氧自由基、蛋白水解酶等損傷心肌細胞的毒性物質，減少血管活性因子的產生，兩者的共同作用會引起毛細血管內皮細胞泡狀突起并直接壓迫局部小血管，大缺血區域。其次，遭到破壞的內皮細胞會大量釋放炎癥因子并暴漏膠原纖維，引起血小板的活化及聚集，進一步加劇管腔狹窄，加重心肌的缺血。

1.2再灌注損傷階段：心肌缺血會引起內皮細胞損傷，血管的機械性梗阻解除后，再灌注的血流再次損傷血管內皮細胞，主要由于再灌注過程中氧自由基產生增多、補體系統的激活及中性粒細胞活化及聚集之間的相互作用會加重微循環障礙。另一方面，再灌注時氧化應激會使中性粒細胞進一步活化，產生更多的炎癥因子，損傷細胞膜結構和線粒體功能，增加心肌細胞通透性，加重心肌組織水腫，進而壓迫毛細血管床，降低微循環灌注。同時，再灌注階段被激活的補體系統經過一系列酶促反應會生成膜攻擊復合物，加重心肌損傷。

1.3遠端栓塞：冠狀動脈中不穩定斑塊的自身破裂或介入術中操作引起的斑塊碎片或血小板血栓形成流入遠端微血管，是引起遠端栓塞的主要原因。同時破裂的斑塊會釋放血栓素A2及5-羥色胺、腫瘤壞死因子等縮血管因子，加重遠端栓塞[5]。冠狀動脈毛細血管床或小動脈一旦阻塞超過50%，冠狀動脈灌注血流將不可逆的減少，尤其在介入操作的術中更容易產生微血栓或斑塊碎屑。介入術術中對于血栓負荷重的患者行血栓抽吸的獲益已被證實，其原因可能由于減少了血管遠端血栓栓塞[6]。有研究[7] 觀察到在冠狀動脈介入過程中，血栓物質被證實主要是脂質基質、內皮細胞、泡沫樣巨噬細胞、膽固醇結晶、聚集的血小板團栓等，顯然斑塊的破裂或脫落可能是冠狀動脈無復流的主要發病機制之一。

1.4微循環損傷的個體易感性：冠狀動脈無復流的個體易感性可分為遺傳易患性及獲得易患性。前者主要是對不同個體，不同患者行急診PCI發生冠狀動脈無復流具有個體差異性，后者主要指具備多種容易導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險因素，如高血壓、糖尿病及吸煙等均可加劇再灌注損傷和冠狀動脈無復流地發生。

2.冠狀動脈無復流的評估方法

目前臨床上評估冠狀動脈無復流的嚴重程度方法甚多，其中心臟核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）被認為是“金標準”，冠狀動脈血管造影（coronary angiography，CAG）則是最直接、最快速及比較經濟的檢測方法，目前已成為評估冠狀動脈無復流最常用的手段。臨床可用于評價心功能的影像學方法尚有心肌聲學造影（myocardial contrast echocardiography， MCE）、冠狀動脈造影等檢查。

2.1心肌核磁共振成像：心肌核磁共振成像在評估先天性心臟病、心肌病、心包疾病以及冠狀動脈病變顯示其巨大價值，一方面它能提供心臟形態學、心臟功能、心肌活性、冠狀動脈情況、瓣膜形態運動，心室容量和心肌質量等各方面的信息，另一方面無需注射造影劑，無電離輻射，是一種準確性好、重復性高、受操作者主觀影響較小的無創測定方法，特別適用于透壁心肌梗死、室壁瘤等心室形態不規則的患者[9]。對于心肌梗死患者心臟MRI對心肌的活性、罪犯血管的判定起到診斷作用，主要通過灌注顯現、延遲強化成像評估，通常延遲強化顯像提示“冠狀動脈無復流”現象，冠狀動脈無復流區域主要表現為心內膜下的深色，弱強化的區域，周圍有明顯強化顯影的壞死或受損心肌，能較為直觀地區分冠狀動脈無復流區域。但是每種檢查手段都存在自身的優缺點，心肌核磁共振成像也不例外，此項檢查對患者要求較高，整個過程均需患者多次屏氣配合，并且整個掃苗過程時間較長。

2.2 MCE：通過外周靜脈注射對比劑，通過各項造影技術，使心肌細胞顯影，是目前評估左心室功能、心肌微循環灌注的一門新技術。在靶冠狀動脈內快速注入六氟化硫微氣泡溶液，通過高頻超聲波以固定間期破壞微泡，測量心肌微泡再填充速率，獲取心肌血流容積和心肌血流速度，從而定量分析局部心肌血流灌注狀況及冠狀動脈血流儲備情況。心肌超聲造影檢查具有無創快速、價廉、高精度、安全等特點，近年被廣泛應用于臨床中[10]。 MCE可以反映心肌梗死患者溶栓后或支架術后的冠狀動脈無復流現象[11]。通過應用超聲造影劑很大程度上提高了聲學顯像的能力，增加疾病診斷的靈敏度與特異度。但是在臨床實踐中使用造影超聲心動圖獲得理想的圖像在技術上仍然面臨著顯著的挑戰。研究發現對危重癥住院患者行超聲心動圖，用或不用造影劑的48 h病死率分別為2. 18% 、2. 97%[12] 。

2.3冠狀動脈造影：冠狀動脈造影是急性心肌梗死主要治療手段，是發現冠狀動脈無復流最直接，最快速及比較經濟的評估手段。目前冠狀動脈造影術中評價冠狀動脈無復流的嚴重程度共有3種方法，分別是TIMI血流分級、校正TIMI計幀數（Corrected TIMI frame count， CTFC）和TIMI心肌灌注分級（TIMI Myocardial blush grade，TMBG）。

2.3.1 TIMI血流分級：TIMI分級是評價冠狀動脈無復流嚴重程度的一種方法，主要通過冠狀動脈造影目測造影劑充盈遠端血管床的速度及所需時間。TIMI（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分為：TIMI 0級（血流無灌注）：閉塞血管遠端無前向血流；TIMI1級（血流滲透而無灌注）：閉塞血管有部分造影劑通過，但并不能充盈遠端血管；TIMI2級（部分灌注）：3個以上心動周期以上造影劑才完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除速度較正常冠狀動脈延緩；；TIMI 3級（完全灌注）：3個心動周期內造影劑完全、迅速充盈遠端血管并迅速清除。表明冠狀動脈未再通的血流分級為TIMI 0級和1級；表明冠狀動脈再通（再灌注）TIMI 2級和TIMI3級。但TIMI血流分級不能對冠狀動脈無復流進行定量分析，對微血管阻塞的敏感度有限。

2.3.2 CTFC：是指計數從對比劑注射到對比劑到達血管遠端標記處的評價方法，目前主要用于評價介入術后的血流改善情況，校正TIMI計幀法提高了評價冠狀動脈血流的客觀性和精確性。但是CTFC及TIMI血流分級只能評定心外膜冠狀動脈血管的冠狀動脈無復流，而無法觀察心肌微循環水平的充盈情[13]。

2.3.3 TMBG[14]：通過對遠端微血管造影劑的充盈情況來評估心肌灌注量，可以更精確地反映再灌注治療的真實療效和預后。經單光子計算機體層成像及心肌染色分級發現，TIMI3級血流的患者中大約有大約18%～37%并沒有恢復有效的心肌組織再灌注。目前將TMBG分為3級：TMBG3級為正常心肌顯影或造影劑在靶動脈排空末期少許滯留，提示心肌完全灌注；TMBG 2級為有中度心肌顯影或造影劑在排空末期較多滯留，直至下一次射血期，提示心肌部分灌注；TMBG 1級為有少許心肌顯影或造影劑在排空末期大量滯留，并在下一次射血期結束時仍然存留；TMBG 0級為無心肌顯影或造影劑在靶動脈無排空或少量排空。其中心肌水平冠狀動脈無復流與TMBG 0級和1級相關聯，慢血流與TMBG 2級相關聯。

2.4冠狀動脈內壓力導絲：通過在靶冠狀動脈置入壓力導絲，測量靶動脈的壓力階差，如靶動脈存在前向血流減慢并缺乏明顯壓力階差，即排除機械性梗阻，可確定存在冠狀動脈無復流。冠狀動脈內多普勒血流導絲。Fiarresga等[15]研究證實，冠狀動脈內壓力導絲能實時評估冠狀動脈微循環灌注情況。目前有研究發現冠狀動脈內壓力導絲能夠比冠狀動脈造影和心電圖更好地評估心肌再灌注[16]。

2.5示蹤劑：目前示蹤劑主要是應用于動物實驗，通過Evans Blue和Thioflavin-S兩種染色劑來區分缺血區與非缺血區，灌注區與冠狀動脈無復流區。Evans Blue是種易溶的偶氮染料，可與血漿白蛋白結合，不易消散，故結扎冠狀動脈后注入Evans Blue，可使非缺血區染成藍色，缺血區不著色；Thioflavin-S是內皮的一種活體熒光染料，隨著血液流動可以不斷地與內皮緊密結合，在365nm紫外光激發下可以呈現明亮的藍色熒光，從而評估組織灌注情況，有熒光的部位為有復流區，無熒光的部位為冠狀動脈無復流區，但示蹤劑目前仍需更多研究[17]。

2.6核素心肌灌注顯像：核素心肌灌注顯像是一種心肌細胞的功能學顯像，可以用于心肌血流灌注異常的半定量分析，是一項成熟的檢查技術，其準確性目前已經經國內外大量研究證實[18]。核素心肌灌注顯像常用負荷心肌灌注顯像，最后將顯像的圖像經過計算機處理成坐標靶心圖。靶心圖是心肌短軸斷層圖像在平面上的投影，靶心圖中心代表心尖部，外圍投影部分代表左室各基底部。半定量分析主要通過靶心圖表現出來，應用勾畫感興趣區法獲得整個左室心肌中最大計數區作為正常參考區，根據病變部位的放射性計數減低程度，對靶心圖進行5級評分[19]：0分：正常（放射性計數大于正常區域80%）；1分：輕度減低（放射性計數區域在65%～79%）；2分：中度減低（放射性計數區域50%～64%）；3分：嚴重減低（放射性計數區域30%～49% ）；4 分：放射性缺損（放射性計數區域<29% ）。半定量分析指標包括：左心室負荷總積分、靜息總積 、灌注積分差=左心室負荷總積分-靜息總積）。

3. 結語

當代醫學對冠狀動脈無復流的發病機制及早期評估進行了許多研究，但目前仍缺乏相關的統一規范，及時梳理冠狀動脈無復流的發病機制及早期評估方法，總結最新文獻資料，以期為早期發現冠狀動脈無復流找到新的作用靶點，為臨床治療及預防冠狀動脈無復流提供更為有利的武器。

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