血清膽紅素水平與2型糖尿病患者下肢動脈病變的相關性研究

商書霞，宋光耀，趙軍魁，張俊霞， 郭洪濤，李 玲

(1.冀中能源峰峰集團有限公司總醫院內分泌科， 河北 邯鄲 056200；2.河北省人民醫院內分泌科， 河北 石家莊 050051)

·論 著·

血清膽紅素水平與2型糖尿病患者下肢動脈病變的相關性研究

商書霞1，宋光耀2*，趙軍魁1，張俊霞1， 郭洪濤1，李 玲1

(1.冀中能源峰峰集團有限公司總醫院內分泌科， 河北 邯鄲 056200；2.河北省人民醫院內分泌科， 河北 石家莊 050051)

目的探討正常范圍內血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平與2型糖尿病患者下肢動脈粥樣硬化性病變(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)的關系。方法2型糖尿病患者431例，收集其血清TBIL、踝肱指數(ankle brachial index,ABI)、臨床一般資料及其他生化指標，根據血清TBIL分為4組：Q1組(TBIL≤8.9 μmol/L)106例，Q2組(TBIL 9.0～11.9 μmol/L)106例，Q3組(TBIL 12.0～17.1 μmol/L)110例，Q4組(TBIL≥17.2 μmol/L)109例。結果Q2組、Q3 組和Q4組SBP低于Q1組，Q3組、Q4組FPG和HbA1c低于Q2組，Q4組LDL-C低于Q2組， Q3組LEAD發生率低于Q1組，Q4組LEAD發生率低于Q1組、Q2組，差異均有統計學意義(P<0.05)；Logistic回歸分析顯示，TBILOR值及95%CI為0.907(0.866～0.950)是LEAD的保護因素，HbA1cOR值及95%CI為1.113(1.018～1.217)、病程OR值及95%CI為1.034(1.005～1.064)是LEAD發病的危險因素。結論正常范圍內血清TBIL水平的降低與2型糖尿病患者LEAD的發生有關。

糖尿病，2型；血清膽紅素；踝肱指數

糖尿病是一組由遺傳和環境因素共同作用所致的代謝性疾病，其血管并發癥是糖尿病致殘和死亡的主要原因，而下肢動脈粥樣硬化性病變(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的嚴重慢性并發癥之一，LEAD可導致糖尿病足、壞疽甚至截肢等嚴重后果。血清膽紅素(total bilirubin,TBIL)的生成：血液循環中衰老紅細胞通過單核-吞噬細胞系統的破壞釋放出血紅蛋白，并分解成游離珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素氧合酶(heme oxygenase 1,HO-1)作用下進一步降解為膽綠素、一氧化碳和游離鐵離子，而膽綠素通過膽綠素還原酶催化生成TBIL。Abbasi等[1]研究認為，TBIL水平的升高是T2DM發病的潛在保護因素，TBIL可清除氧自由基，抑制脂質及脂蛋白氧化，特別是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)的氧化[2]。Sahin 等[3]研究結果顯示，血清TBIL水平與周圍動脈粥樣硬化密切相關。本研究以431例T2DM住院患者為臨床研究對象，探討正常范圍內血清TBIL水平與T2DM患者LEAD的相關性及可能的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年9月—2014年12月在河北省人民醫院內分泌科住院的T2DM患者431例，男性238例，女性193例，年齡41～83歲；平均(63.48±11.26)歲；病程1～25年；平均(10.52±7.67)年；收集研究對象的一般資料，包括姓名、性別、年齡、病程、降血糖藥物及他汀類藥物應用情況；進行體格檢查，包括身高、體質量、體質量指數(body mass index,BMI)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastol blood pressure,DBP)；記錄有無高血壓病(病程及治療情況)、下肢癥狀(是否出現靜息痛、間隙性跛行、麻木)、冠心病、腦血管病史，近期是否服用過β受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑及抗結核類藥物。

應用經過校正的體質量秤清晨空腹時測量體質量，以千克(kg)為單位，數據精確到0.1 kg。測量身高時，被測者脫鞋，赤腳或僅保留襪子，腳跟靠攏，腳尖分開約60 °，雙膝并攏挺直，腳跟、臀部及兩肩胛骨間緊靠身高計的立柱上，頭部保持正立位置，測量出身高，以厘米(cm)為單位，數據精確到0.1 cm。

所有研究對象的T2DM的診斷標準均符合世界衛生組織(1999年)制定的糖尿病診斷標準。LEAD診斷標準：①有下肢癥狀(間歇性跛行、下肢靜息痛、足溫低、毛發少或足部皮膚紫癜)、股動脈聞及雜音、足背動脈或脛后動脈搏動減弱或消失；②靜息踝肱指數(ankle brachial index,ABI)<0.9，或運動后ABI下降20%；③超聲多普勒檢查顯示下肢動脈硬化狹窄或閉塞性病變。排除標準：嚴重的肝臟及膽道疾病、肝功能受損，即丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)>80 U/L；1型糖尿病及其他內分泌疾病引起的繼發性糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等嚴重急性并發癥；惡性腫瘤、營養不良、貧血及感染；嚴重心功能不全及腎功能不全。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗室檢查 所有被測患者均禁食8～10 h，次日清晨空腹采集肘靜脈血，分別測定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-meal glucose,2 hPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglycerides,TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、ALT、AST、TBIL。主要儀器分別為Hitachi7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)、CENTRA CL3-R低溫離心機(Thermo公司)、全自動酶標儀(芬蘭雷勃公司)。

1.2.2 ABI測量 應用動脈硬化檢查裝置/血壓脈波檢查裝置BP-203RPEⅢ(大連歐姆龍)，檢查ABI：檢查前受檢者禁止吸煙，事先排尿，脫掉厚重衣服及鞋襪，平臥在床上，伸直四肢，保持安靜10 min，輸入受檢者姓名、性別、年齡等，安裝上臂及腳踝袖帶和傳感器，開始測量。以ABI<0.9作為判斷LEAD的標準。

1.2.3 LEAD超聲診斷 應用高分辨率彩色血管多普勒超聲診斷儀(荷蘭飛利浦醫療公司，型號iU22)對所有患者進行下肢動脈超聲檢測，由專人進行操作，探頭頻率為3～9 MHz，分別檢測股動脈、腘動脈、脛前動脈、脛后動脈、足背動脈，將發現的LEAD按病變性質分為3種：①動脈內中膜厚度(intima media thickness，IMT)≥1.0 mm；②單發、多發、彌漫斑塊；③動脈狹窄≥30%。有以上3種病變中的任何一種，認為合并有LEAD。

1.3 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件包對資料進行分析。計量資料比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同膽紅素組一般資料、血壓、轉氨酶比較 所有受試者血清TBIL中位水平12.0 μmol/L ，根據血清TBIL分為4組：Q1組(TBIL≤8.9 μmol/L)106例，Q2組(TBIL 9.0～11.9 μmol/L)106例，Q3組(TBIL 12.0～17.1 μmol/L)110例，Q4組(≥17.2 μmol/L)109例。4組間性別、年齡、病程、BMI、DBP、ALT和AST差異均無統計學意義(P>0.05)；Q2組、Q3 組和Q4組SBP低于Q1組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表 1。

2.2 4組用藥情況比較 4組應用磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑及胰島素降糖藥和他汀類藥物的比率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 4組血糖血脂水平和LEAD發生率比較 4組間2 hPG、TC、TG、HDL-C差異無統計學意義(P>0.05)；Q3組、Q4組FPG和HbA1c低于Q2組，Q4組LDL-C低于Q2組，Q3組LEAD發生率低于Q1組，Q4組LEAD發生率低于Q1組、Q2組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別例數性別(男/女)年齡(歲)病程(年)BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)ALT(U/L)AST(U/L)Q1組10656/5064.08±11.5711.64±9.0124.99±3.01141.17±20.5981.22±10.8523.46±14.8220.28±13.14Q2組10655/5162.89±12.3510.56±7.9324.91±3.02135.24±16.61*78.75±11.0923.26±16.9518.88±7.49Q3組11069/4163.64±11.8510.36±7.2224.98±2.39132.80±13.14*79.35±10.2323.68±20.7219.66±11.96Q4組10953/5662.23±9.0910.01±5.6524.64±2.40132.53±16.79*78.00±8.6320.71±12.8118.18±6.90F/χ21.6340.5650.9280.3955.9991.9320.7610.860P0.1810.6370.4270.7570.0010.1240.5160.462

*P<0.05與Q1組比較(SNK-q檢驗)

表2 4組應用藥物比較 (例數，%)

組別例數FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LEAD(例數,%)Q1組1069.27±3.2212.98±4.079.29±2.394.87±1.382.10±2.044.10±1.591.04±0.3263(59.4)Q2組1068.86±3.1613.95±4.638.93±2.324.72±1.241.88±1.064.06±1.541.10±0.3250(47.2)Q3組1107.90±2.95#13.72±3.998.21±2.15#4.73±1.241.78±0.923.88±1.741.12±0.3641(37.3)*Q4組1097.80±2.20#12.79±3.688.03±2.09#4.45±1.141.67±0.813.50±1.56#1.11±0.3728(25.7)*#F/χ26.6432.0177.5892.1232.1363.1241.17127.254P0.0000.1110.0000.0970.0950.0260.3210.000

*P<0.05與Q1組比較 #P<0.05與Q2組比較(SNK-q檢驗或χ2檢驗)

2.4 Logistic回歸分析 根據有無LEAD將研究對象分為LEAD 182例，非LEAD 249例。以有無合并LEAD為因變量(Y)，以各危險因素為自變量(X)，年齡(X1，>63歲=1，≤63歲=0)、病程(X2，>10年=1，≤10年=0)、BMI(X3，>24=1，≤24=0)、SBP(X4，>140 mmHg=1，≤140 mmHg=0)、DBP(X5，>80 mmHg=1，≤80 mmHg=0)、FPG(X6，>7.0 mmol/L=1，≤7.0 mmol/L=0)、2 hPG(X7，>11.1 mmol/L=1，≤11.1 mmol/L=0)、HbA1c(X8，>6.5%=1，≤6.5%=0)、TC(X9，>5.7 mmol/L=1，≤5.7 mmol/L=0)、TG(X10，>1.7 mmol/L=1，≤1.7 mmol/L=0)、LDL-C(X11，>4.53 mmol/L=1，≤4.53 mmol/L=0)、HDL-C(X12，>1.55 mmol/L=1，≤1.55 mmol/L=0)、ALT(X13，>40 U/L=1，≤40 U/L=0)、AST(X14，>40 U/L=1，≤40 U/L=0)、TBIL(X15，>12 μmol/L=1，≤12 μmol/L=0)建立回歸方程，最終有3個自變量選入回歸方程，提示TBIL為LEAD的保護因素，而HbA1c、病程是LEAD發病的危險因素，見表4。

表4 LEAD患者相關危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

TBIL是人體內衰老紅細胞的代謝產物，經肝臟加工后的膽紅素為直接膽紅素，未加工的膽紅素為間接膽紅素，兩者合稱TBIL。在既往臨床工作中，TBIL常被作為肝膽系統疾病的診斷指標。有研究顯示TBIL具有抗炎和抗氧化作用[4]。陳如法[5]研究也顯示，TBIL可通過抗炎、抗氧化作用改善心臟舒張功能。LEAD是T2DM患者的主要大血管并發癥之一，其病理生理基礎可能為動脈粥樣硬化。Gomez等[6]在研究中發現，動脈粥樣硬化發病機制可能與氧化應激相關，而TBIL具有內源性抗氧化應激作用，故TBIL是否通過影響氧化應激途徑阻止糖尿病LEAD的發生發展，已成為目前研究者的課題之一。

金京等[7]在綜述中提示，動脈粥樣硬化的病理基礎可能與氧化應激及內皮功能紊亂相關，而TBIL具有內源性抗氧化應激作用。Liu等[8]在對糖尿病大鼠的研究結果也顯示，TBIL可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶/內皮型一氧化氮合酶(PI3K/Akt/eNOS)級聯信號傳導通路，致一氧化氮的生物利用度提高，從而增強HO-1對血管的保護作用。Jung等[9]于2007-2011年期間對韓國3個地區5 960例男性非糖尿病人群進行了4年縱向觀察研究，結果發現與血清TBIL最低組相比，T2DM發病率在血清TBIL最高組中明顯降低。由此可見，血清TBIL水平可作為健康人群T2DM發生發展的預測因子。本研究結果顯示，與血清TBIL中Q1組相比，Q3、Q4組LEAD明顯降低，Logistic回歸分析提示血清TBIL的降低可能參與糖尿病LEAD的發生發展，TBIL為LEAD的保護因素。血清TBIL與糖尿病LEAD的相關機制可能如下：①活性氧(reactive oxygen speies,ROS)由血管內皮細胞、平滑肌細胞、外膜成纖維細胞等多種細胞產生，氧化應激時，ROS在體內或細胞內過量蓄積，可能直接導致了內皮細胞功能障礙[10]。同時，在氧化應激時，HO-1的表達上調，增加了TBIL的水平，從而對組織和細胞起到保護作用，故血清TBIL降低可致血管內皮功能紊亂，導致動脈粥樣硬化的發生發展。②TBIL可抑制平滑肌細胞的增殖，防止動脈粥樣硬化作用。國內有研究顯示，與正常對照組人群相比，TBIL水平在血管病變特別是冠狀動脈血管病變患者中是降低的[11]。Kim等[12]對韓國1 711例2型糖尿病患者進行研究也顯示，低TBIL水平可增加女性T2DM患者動脈粥樣硬化的發生率。③TBIL可以有效清除超氧自由基，抑制LDL-C氧化和高膽固醇血癥誘導的DNA損傷，因此可以阻止動脈粥樣硬化發生和發展[6]。本研究還發現，隨著血清TBIL水平的升高，SBP、DBP降低。Chung等[13]對1746例T2DM患者的一項橫斷面研究發現，隨著血清TBIL水平的升高，高血壓發生率有所降低。McCallum 等[14]對12 000例高血壓人群進行研究也發現，正常范圍內血清TBIL水平的升高，與其病死率和血壓的控制有關。提示血清TBIL水平是影響血壓波動的重要因素之一，其影響血壓機制可能與TBIL能改善動脈粥樣硬化患者內皮依賴性血管舒張功能有關[15]。

本研究結果顯示FPG、HbA1c、LDL-C也隨著血清TBIL水平的升高而降低，與國外臨床研究結果相似[16]。Dullaart等[17]對T2DM患者研究顯示，隨著血清TBIL水平降低，TG升高，而HDL-C降低，經Logistic回歸分析，調整性別、年齡和BMI后，TG仍與血清TBIL呈負相關，HDL-C仍與血清TBIL呈正相關。表明血清TBIL水平的降低影響血脂代謝，并可能同時參與了動脈粥樣硬化的形成。TBIL影響脂質代謝的可能機制為：①TBIL可影響血脂合成和排泄；②TBIL可提高胰島素敏感性、葡萄糖的吸收速率，從而影響血脂的代謝[18]。本研究中，年齡、病程、BMI、2 hPG、ALT、AST、HDL-C與血清TBIL水平之間未得出相關性結果，這可能與本研究樣本量較小有關。

綜上所述，隨著血清TBIL水平的升高，T2DM患者LEAD的發病率下降，提示血清TBIL的降低可能與T2DM患者LEAD的發生發展存在相關性，具有內源性抗氧化性的血清TBIL，可在T2DM患者LEAD早期干預中具有重要作用，而且，如何合理利用TBIL的抗氧化作用，將成為T2DM患者大血管病變預防與治療的研究目標。

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(本文編輯：許卓文)

2016-03-07；

2016-04-08

河北省醫學科學研究重點課題(20160744)

商書霞(1973-)，女，河北臨漳人，冀中能源峰峰集團有限公司總醫院副主任醫師，醫學碩士，從事內分泌及代謝疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail: sguangyao2@163.com

R587.1

B

1007-3205(2017)03-0339-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.03.022