左氧氟沙星和莫西沙星治療耐多藥肺結核臨床療效比較

劉智 傅佳鵬 楊梁梓 劉志超 柯學 李劍 傅向東 李國保

左氧氟沙星和莫西沙星治療耐多藥肺結核臨床療效比較

劉智 傅佳鵬 楊梁梓 劉志超 柯學 李劍 傅向東 李國保

目的 觀察并比較左氧氟沙星和莫西沙星在治療耐多藥肺結核(MDR-TB)的臨床療效。方法 將90例耐多藥肺結核患者隨機分為對照組45例和治療組45例。治療方案：對照組以莫西沙星為主，聯合阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、乙胺丁醇，治療組以左氧氟沙星為主，聯合用藥同對照組，所有病例療程均為24個月。結果 至療程結束，治療成功率對照組為78.57%，治療組為70.73%，兩組差異沒有統計學意義(P>0.05)；病灶吸收(顯吸+吸收)率，對照組為83.30%，治療組78.04%，兩組差異沒有統計學意義(P>0.05)；空洞縮小率對照組71.42%，治療組63.41%，兩組差異沒有統計學意義(P>0.05)；空洞閉合率對照組為28.57%，治療組21.95%，兩組差異沒有統計學意義(P>0. 05)；不良反應率對照組為16.67%，治療組14.63%，兩組差異沒有統計學意義(P>0.05)。結論 對于耐多藥肺結核，左氧氟沙星片與莫西沙星片兩者在治療耐多藥肺結核中療效相當，藥品不良反應相當，經濟困難的耐多藥患者，藥敏提示對左氧氟沙星敏感者，可選用價格更低廉的左氧氟沙星。

左氧氟沙星；莫西沙星；耐多藥肺結核

耐多藥肺結核指的是結核病患者感染的結核菌經體外藥敏證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥[1]。而異煙肼和利福平是治療肺結核最為主要的兩種藥物，耐多藥結核病是造成全球結核病疫情回升的最主要原因之一，也是全球結核病控制工作難題。據世界衛生組織2016年報告估計，2015年全球估計有48萬新發的耐多藥病例和10萬耐利福平結核病病例。印度、中國和俄羅斯三個國家占所有這58萬病例的45%[2]。我國耐藥結核病疫情嚴峻，是全球30個耐多藥結核病高負擔國家之一。我國2007-2008年在全國結核病耐藥性基線調查結果顯示，我國菌陽肺結核病患者中耐藥率為37.79%，耐多藥(MDR-TB)率為8.32%，廣泛耐藥(XDR-TB)率為0.68%[3]。據此估算，中國每年新發耐藥肺結核患者56萬，耐多藥肺結核患者12萬名，廣泛耐藥結核病近1萬人。耐多藥結核病治療時間長，治療費用高，不良反應發生率高，治愈率低，2013年開始治療的耐多藥患者，全球平均成功治愈率是52%[2]。氟喹諾酮類藥物是治療耐多藥結核的重要藥物，WHO指南中建議耐多藥患者治療中應包含氟喹諾酮類藥物，而且應使用較新一代的氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星)[4]。

現將2009年1月-2013年12月深圳市第三人民醫院結核科收治90例耐多藥肺結核患者治療效果匯報如下。

資料與方法

一、入選標準

① 自愿參加本研究，并簽署知情同意書；② 年齡在18-65歲之間；③ 藥敏試驗結果顯示耐多藥且對左氧氟沙星及莫西沙星敏感；④ 非XDR-TB患者；⑤ 胸片檢查顯示肺結核病變；⑥ 既往應用氟喹諾酮類藥物和注射劑治療不超過3個月或單用不超過6個月。

二、排除標準：① 對研究藥物或其中任何成份有過敏史者，或不能組成有效方案者；② 目前有嚴重合并癥(如：呼吸衰竭、心功能不全等)或肝腎功能損害(血清肌酐水平、ALT和/或AST水平大于3倍參考值上限)；③ 臨床上有顯著的心電圖異常(男性患者QT間期延長超過430毫秒，女性患者QT間期延長超過450毫秒)；④ 有嚴重心、腦血管疾病者；⑤ 妊娠期或哺乳期婦女；⑥ 臨床研究前3個月內參加過其他任何臨床試驗者；⑦ HIV抗體檢測陽性和艾滋病患者。

三、 一般資料

按以上標準，選取深圳市第三人民醫院2009年1月-2013年12月收治的90例耐多藥肺結核患者，按隨機數字表法將患者隨機納入治療組和對照組。其中治療組男性30例，女性15例，年齡20-60歲，平均(45.3±4.8)歲。對照組男28例，女17例，年齡19-58歲，平均(44.5±4.3)歲。

四、治療方案：

對照組: 3 Z Am Mfx Pto E/3 Z Am3Mfx Pto E/18 Z Mfx Pto E。

治療組: 3 Z Am Lfx Pto E/3 Z Am3Lfx Pto E/18Z Lfx Pto E。

說明：Z-吡嗪酰胺 Am-阿米卡星 Mfx-莫西沙星 Lfx-左氧氟沙星 Pto-丙硫異煙胺 E-乙胺丁醇，其中阿米卡星頭3個月每日注射，后三個月為隔日注射。

莫西沙星選用德國拜耳制藥生產的莫西沙星片，0.4/天，左氧氟沙星選用南京正科制藥有限公司生產的鹽酸左氧氟沙星片，0.5/天，其余藥物兩組患者均選用同一廠家生產的同一規格藥物，根據公斤體重計算用量。

五、觀察項目

1 療效監測：①細菌學：所有患者每月均進行痰涂片找抗酸桿菌及痰結核分枝桿菌培養檢查。治療6個月時，對痰菌尚未陰轉的患者復查藥敏試驗一次。②影像學：對所有患者每2-3月進行1次胸片或CT檢查。

2 安全性監測：①對全部患者每月至少進行1次血、尿常規(注射期)及肝、腎功能等生化指標的檢查；②對全部患者進行不良反應監測；③對應用莫西沙星的患者進行心電圖檢測；④對應用丙硫異煙胺的患者定期監測TSH；⑤對使用注射劑的患者根據情況定期檢測聽力；⑥對使用乙胺丁醇的患者根據情況定期檢測視力、視野。

3 療效評價：本研究采用痰結核分枝桿菌培養和影像學檢查作為耐多藥結核病療效評價的方法和指標。

(1)根據文獻報道[5]，將影像學判定標準分為：① 病灶：顯吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收，但<1/2原病灶；不變：病灶無明顯變化；惡化：病灶擴大或播散；② 空洞：閉合：閉合或消失；縮小：空洞縮小≥原空洞直徑1/2；不變：空洞縮小<原空洞直徑1/2或空洞增大<原空洞直徑1/2； 增大：空洞增大≥原空洞直徑1/2。

(2) 細菌學判定標準，根據世界衛生組織標準，分為治愈、完成治療、失敗、死亡、丟失、不能評價六個等級[6]：① 治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據，且在強化期結束后連續3次或以上痰培養陰性，每次間隔至少30天。② 完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據，且在強化期結束后沒有證據顯示連續3次或以上痰培養陰性，每次間隔至少30天。③ 失敗：患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強化期結束時痰菌不能陰轉、痰菌陰轉后在繼續期痰菌又復陽、發現氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據以及出現藥物不良反應。④ 死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡 。⑤ 丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續2個月或以上。⑥ 不能評價：包括患者轉診到其他結防機構或不知其治療轉歸。⑦ 治療成功：包括治愈和完成治療。

4 統計學方法：兩組療效比較均采用χ2檢驗。

結 果

治療過程中，對照組有3例患者失訪，治療組有4例患者失訪。完成全療程患者，對照組42例，治療組41例，均無死亡患者。

一、 兩組痰菌陰轉(治療成功)情況

療程結束后根據痰菌陰轉情況判定治療成功率(包括治愈和完成治療)，對照組為78.57%，治療組70.73%，兩組差異沒有統計學意義，P>0.05。(見表1)。

表1 治療后兩組治療成功情況對比

備注: χ2=0.6747，P=0.4114>0.05

二、兩組病灶吸收情況

療程結束后病灶吸收(顯吸+吸收)率對照組為83.3%，治療組78.04%，兩組差異沒有統計學意義，P>0.05。(見表2)。

表2 治療后兩組病灶吸收情況對比

注: χ2=0.3723，P=0.5417>0.05

三、兩組空洞縮小情況

療程結束后空洞縮小率對照組為71.42%，治療組63.41%，兩組差異沒有統計學意義，P>0.05。(見表3)。

表3 治療后兩組空洞縮小情況對比

注: χ2=0.6071，P=0.4359>0.05

四、兩組空洞閉合情況

療程結束后空洞閉合率對照組為28.57%，治療組21.95%，兩組差異沒有統計學意義，P>0.05。(見表4)。

表4 治療后兩組空洞閉合情況對比

注: χ2=0.4811，P=0.4879>0.05

五、兩組不良反應發生情況

治療過程中的主要不良反應為藥物性肝損害及胃腸道反應，不良反應率對照組為16.67%，治療組14.63%，經對癥治療后恢復正常，完成治療方案。兩組差異沒有統計學意義(P>0.05)。(見表5)。

表5 治療后兩組不良反應情況對比

注: χ2=0.0649，P=0.7989>0.05

討 論

喹諾酮類藥物在WHO 2016版耐藥結核病指南中屬于A組藥物(首選藥物)，而莫西沙星或左氧氟沙星又是氟喹諾酮類藥物中的首選藥物[6]。氟喹諾酮類藥物具有較強的抗結核分枝桿菌活性，其主要作用于細菌DNA復制過程中的DNA旋轉酶(gyrase)，干擾細菌DNA的合成，導致DNA降解及細菌死亡。由于結核分枝桿菌對氟喹諾酮產生自發突變率低(1/106-107)，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥，目前這類藥已成為耐藥結核病的主要選擇對象[7]。這類藥物胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用較小，適合于長程給藥[8]。

對結核分枝桿菌的最低抑菌濃度，莫西沙星(MIC 0.25 ug/mL)優于左氧氟沙星(MIC 0.5 ug/mL),莫西沙星抗菌活性是左氧氟沙星的2倍[1]。但莫西沙星目前只有進口制劑，價格遠高于國產左氧氟沙星片，耐多藥患者很多均為多年反復治療，經濟困難，莫西沙星不易為該類患者接受。而國產左氧氟沙星片價格低廉，每月費用僅為莫西沙星片的1/8。本研究表明，在治療耐多藥肺結核時，莫西沙星片雖然在痰菌陰轉率、病灶吸收率、空洞縮小率、空洞閉合率等方面要優于國產左氧氟沙星片，但兩者之間無統計學差異，且兩者在不良反應方面亦無統計學差異，說明兩者在治療耐多藥肺結核中療效基本相當。這給廣大經濟困難的耐多藥肺結核患者帶來希望，藥敏提示對左氧氟沙星敏感的耐多藥肺結核患者可選用價格更低廉的左氧氟沙星，這將大大減輕患者的經濟負擔，從而也提高了耐多藥肺結核患者的治療依從性。

[1] 中國防癆協會,耐藥結核病化學治療指南(2015)[J].中國防癆雜志，2015，37(5)：422-469.

[2] World Health Organization,Global Tuberculosis Report 2016，http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/9789241565394-eng.pdf.

[3] 中華人民共和國衛生部，全國結核病耐藥基線調查報告(2007-2008)[M].北京：人民衛生出版社，2010,4.

[4] World Health Organization, Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.22.Geneva：World Health Organization,2014.

[5] 童維佳，王永慶. 阿莫西林/克拉維酸鉀聯合左氧氟沙星治療耐多藥肺結核的臨床效果[J].臨床肺科雜志，2015，20(9)：1602-1604.

[6] World Health Organization, WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis(2016update),http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250125/1/9789241549639-eng.pdf?ua=1

[7] 何國鈞，肖和平，抗結核藥物的研究進展[J].臨床肺科雜志，2000，5(3)：157-160.

[8] 何國鈞，肖和平，抗結核藥物的研究進展[J].中華結核和呼吸雜志，2000，23(10)：621-624.

Comparison of clinical efficacy between levofloxacin and moxifloxacin in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

LIUZhi,FUJia-peng,YANGLiang-zi,LIUZhi-chao,KEXue,LIJian,FUXiang-dong,LIGuo-bao.

theThirdPeople'sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China

Objective To observe and compare the clinical efficacy between levofloxacin and moxifloxacin in treatment of resistant multi-drug tuberculosis (MDR-TB). Methods 90 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis were randomly divided into the treatment group (45 cases) and the control group (45 cases). The control group was treated with moxifloxacin, and the treatment group with levofloxacin mainly, both combined with amikacin, pyrazinamide, protionamide, and ethambutol for 24 months. Results At the end of treatment, the treatment success rate was 78.57% in the control group and 70.73% in the treatment group. Lesions absorption rate (marked absorption and absorption) was 83.30% and 78.04% respectively in the control and the treatment group. Cavity reducing and closure rate were 71.42% and 28.57% in the control group, and 63.41% and 21.95% in the treatment group. The adverse reaction rate was 16.67% in the control group, and 14.63% in the treatment group. The results above had no statistical significance (P>0.05). Conclusion Levofloxacin or moxifloxacin would achieve the similar clinical efficacy and the adverse reaction rate in multi-drug resistant pulmonary tuberculosis treatment, but levofloxacin may be better because its lower price for the patients suffering the economic difficulties with the positive drug susceptibility tests.

levofloxacin; moxifloxacin; multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.038

518112 廣東 深圳，深圳市第三人民醫院

2016-11-29]