橋本甲狀腺炎發病機制研究進展

劉 瑩，李昀昊，楊宏杰

（1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

橋本甲狀腺炎發病機制研究進展

劉 瑩1，李昀昊2*，楊宏杰2

（1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

橋本甲狀腺炎（HT）起病隱匿，病情遷延難愈。病變的甲狀腺組織多呈彌漫性腫大，質韌如橡皮樣，患者常出現梗阻感或頸部壓迫感。血清中抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）滴度明顯增高。因本病初期可無癥狀，后期出現甲狀腺機能減退才得到確診。其發病機制與遺傳、環境、性別、細胞凋亡、免疫等有關。

橋本甲狀腺炎；發病機制；遺傳；環境；細胞凋亡

自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）包含有橋本甲狀腺炎（HT）、Graves病（GD）、萎縮性甲狀腺炎（AT）、產后甲狀腺炎（PPT）等，以GD及HT最為常見。HT是一種由T淋巴細胞介導的常見的器官特異性自身免疫疾病，又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（CLH）。

1 遺傳因素

橋本甲狀腺炎多呈現家族聚集性，同一家族的多代人中均可發現本病。基因易感性、多態性等對HT的發病可能存在重要作用。王斐等[1]認為人類白細胞抗原（HLA）-II類基因是對于AITD具有遺傳易感性的等位基因，其基因產物可遞呈抗原，并結合甲狀腺組織中的T細胞受體，活化T細胞，從而產生細胞因子，參與免疫反應的調節，并激活B淋巴細胞，促使其產生大量自身抗體，引發AITD，該研究表明HLADQA1*0301等位基因是GD和HT的易感基因，在家族中呈現高表達的一致率，且以一級親屬為多見。有研究[2]表明T細胞表面的共刺激分子（CD28）、細胞毒性T淋巴細胞相關性抗原4（CTLA-4）及B細胞激活抗原（B7）共同參與了協同刺激信號；其中CTLA-4是GD最主要的遺傳易感基因及甲狀腺自身抗體易感基因，其表達和功能缺陷主要是由基因的多態性造成的，可導致自身抗原耐受的破壞，造成AITD的發生。

2 環境因素

2.1 硒元素 賀曉立等[3]認為因多種甲狀腺激素脫碘酶均含硒，故硒可維持甲狀腺激素代謝穩態，低血清硒可導致甲狀腺自身免疫紊亂及慢性炎癥的發生；許娜[4]發現硒在甲狀腺有關激素合成、分泌中發揮重要作用，可使清除自由基的能力提高，增殖和分化B淋巴細胞的活性得到改善，對T淋巴細胞分泌細胞因子和發揮免疫功能起調節作用。

2.2 碘元素 碘元素參與甲狀腺激素的合成，攝入不足或超量均可導致甲狀腺疾病的發生。秦翠等[5]研究發現碘營養狀況的缺乏與AITD的發生密切相關，而碘超足量地區中的缺碘人群呈現出較高的AITD患病率。陳雪梅等[6]認為HLA-II類基因在高碘的環境下可異常表達，并與易感HLA的等位基因對HT發生發展有正性協同作用；高碘可使甲狀腺自身抗體及細胞因子的釋放增加；高碘可誘發Fas系統介導的甲狀腺細胞凋亡；高碘亦可使甲狀腺球蛋白的免疫原性加強，從而重炎癥反應，而且高碘甲狀腺球蛋白比低碘甲狀腺球蛋白對產生自身抗體的誘發能力更強；以上幾種機制均可促使HT的發生。

2.3 細菌或病毒的感染 人體在受到細菌或病毒感染后，可能會打破免疫系統的平衡。王榮等[7]研究表明人細小病毒B19的感染與多種自身免疫性疾病的發生有關，而Toll樣受體（TLRs）又可識別不同的病原體相關分子模式，形成宿主免疫應答和炎癥反應；B19病毒入侵體內后使TLR3激活而產生大量的細胞因子，形成免疫反應，致使HT的發生。

2.4 維生素D 維生素可調節由T細胞介導的Th1/ Th2比例失衡所引起的免疫性疾病。李娜等[8]研究發現，在HT患者中呈現較高比例的缺乏維生素D，同時缺乏維生素D也會增加HT的患病風險，可能是由于維生素D參與了HT的自身免疫過程，通過減少甲狀腺自身抗體的產生而減輕甲狀腺自身免疫損傷。但也有研究結果發現[9]，HT患者的FT4、TSH、TPOAb水平與維生素D的水平無明顯相關性。故維生素D在HT中發病機制中的作用還需要進一步研究。

3 性別因素

橋本甲狀腺炎發病存在性別差異，以女性較為多見。雌激素可調節免疫細胞的活性，尤以T細胞為著，雌激素水平波動會使T細胞調節功能紊亂，從而使B細胞激活，產生自身免疫性抗體[10]。林莉等[11]認為高濃度的催乳素（PRL）可影響Th1/Th2細胞平衡，下調Th1型免疫反應，而更有利于Th2型的免疫反應，可導致自身抗體的產生而發生相關的自身免疫性疾病，如產后GD加重等。

4 細胞凋亡

大量研究已證實Fas介導的細胞凋亡與HT的發病相關。王毅等[12]研究發現淋巴細胞浸潤對細胞凋亡可能起到一定的促進作用；細胞毒性T淋巴細胞通過大量釋放細胞因子而上調Fas及FasL在甲狀腺細胞中的表達，使Fas、FasL的陽性表達明顯增強，并且原癌基因Bcl-2的陽性表達顯著下調，從而促使細胞凋亡，導致HT的發生。趙杰等[13]研究報告顯示HT患者中高表達的細胞程序性死亡因子（PDCD5）參與淋巴細胞為主的凋亡過程，與多種凋亡因子共同作用造成免疫細胞的凋亡紊亂，參與了HT的發病；

5 免疫

5.1 Th1/Th2細胞平衡 正常情況下，Th1和Th2細胞維持平衡狀態，不同的抗原刺激可使細胞因子網絡和細胞因子平衡狀態被打破，導致不同類型優勢應答的發生，從而引發自身免疫性疾病。目前大多數研究結果已顯示，HT主要與Th1型細胞因子介導的細胞免疫反應相關。HT患者的輔助性T淋巴細胞作用增強，調節性T淋巴細胞功能下降，使B淋巴細胞產生大量抗體，通過自然殺傷（NK）細胞介導的細胞毒作用和抗體依賴性介導的細胞毒作用使甲狀腺組織彌漫性淋巴細胞浸潤，破壞甲狀腺細胞，最終造成HT的發生[14]。

5.2 調節性T細胞（Treg） Treg可以通過細胞接觸依賴機制和分泌抑制性細胞因子而抑制自身的免疫反應，起到維持免疫耐受的作用。楊治芳等[15]通過對46例HT患者進行的研究，發現HT患者外周血Treg占CD 4+T細胞的比例、FOXP3mRNA表達水平明顯降低，且Treg的表達與患者年齡、TPOAb水平呈負相關，與甲狀腺功能無關；提示Treg在HT的發生發展中發揮一定作用。薛海波等[16]也發現HT患者外周血Treg細胞數量及FOXP3mRNA的表達明顯低于健康者，可隨著疾病的發展呈動態變化過程，并可在病程的末期出現更加明顯的降低。

5.3 Th3、Th17細胞及相關細胞因子 Th3屬于調節性T細胞，具有免疫抑制調節功能。有研究發現，Th3分泌的細胞因子TGF-β1在HT患者血漿中顯著上升，幫助促進炎癥反應及甲狀腺細胞外基質的沉積，對HT的發病作用顯著[17]。Th17可促進甲狀腺濾泡上皮細胞分泌炎癥細胞因子，誘發并加重局部炎癥反應，引起甲狀腺濾泡上皮破壞、纖維組織增生，逐漸造成甲狀腺功能減退[18]。HT患者Th17及其分泌的IL-17等相關細胞因子的表達較健康者顯著增加，并與自身抗體水平呈正相關；Th17能夠較快速啟動急性炎癥反應，與Th1協同誘發HT[19]。陳紫君等[20]研究發現HT患者的Th17細胞比例與IL-17水平較正常組增高明顯，Th17、IL-17水平與自身抗體TPOAb、TGAb水平呈正相關，由此可推測Th17及IL-17細胞因子可促使大量炎癥細胞因子釋放，加重甲狀腺局部炎癥反應，參與HT的發病。

6 小結

橋本甲狀腺炎是一種器官特異性自身免疫疾病。目前橋本甲狀腺炎的發病率呈逐年遞增趨勢，30～50歲女性為多見。甲狀腺組織中大量的淋巴細胞和漿細胞浸潤，破壞甲狀腺濾泡上皮，最終可發展為甲狀腺機能減退。血清中抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）滴度明顯增高[21]。因本病初期可無癥狀，往往是到了后期出現臨床甲狀腺機能減退才得到確診。

HT是由多種致病因素相互作用而造成的，其發病機制較為復雜，涉及多個專業領域，目前尚未完全闡明。對HT發病機制的不斷探索可以為臨床預防及治療提供循證醫學證據，為藥物研發及靶向用藥等提供新的途徑。

[1]王斐,閆勝利,王顏剛,等.Graves病與HLA-DQA1 0301等位基因的相關性研究[J].山東醫藥, 2001,41(23):12-13.

[2]王淑瓊,高繼東.毒性彌漫性甲狀腺腫與CTLA-4易感基因關系研究進展[J].社區醫學雜志, 2010,8(21):21-23.

[3]賀曉立,李昀昊,楊宏杰.橋本甲狀腺炎發病機制的研究進展[J].醫學信息, 2014,27(3):475-476.

[4]許娜.左旋甲狀腺素與硒酵母聯合治療淋巴細胞性甲狀腺炎的臨床效果分析[J].中國療養醫學, 2016,25(2):203-204.

[5]秦翠,張巧.碘超足量地區碘營養狀況對自身免疫性甲狀腺疾病的影響[J].貴陽醫學院學報, 2016,41(2):194-196, 201.

[6]陳雪梅,劉燚,范源,等.碘過量與橋本氏甲狀腺炎之間關系的研究進展[J].昆明醫科大學學報, 2014,35(12):169-174.

[7]王榮,劉曉玲.Toll樣受體與人細小病毒B19在橋本氏甲狀腺炎發病機制中的聯合作用[J].中國現代醫生, 2015,53(8):157-160.

[8]李娜,蔣筠,嚴率,等.血清維生素D水平與橋本甲狀腺炎的相關性分析[J].世界臨床藥物, 2015,36(9):591-595.

[9]陳鵬,陳國芳,徐書杭,等.橋本甲狀腺炎患者血清25羥維生素 D 的檢測和意義[J].江蘇醫藥, 2015,41(6):675-676, 677.

[10]黃慧,馬瑞婷,閆哲.雌激素在橋本氏甲狀腺炎中的作用[J].西部醫學, 2015,27(10):1441-1444.

[11]林莉,熊豐.Graves病Th1/Th2細胞極化相關因素研究的新進展[J].重慶醫學, 2007,36(13):1322-1325.

[12]王毅,施秉銀,戴亞麗,等.細胞凋亡與橋本氏甲狀腺炎發病相關研究[J].西安交通大學學報（醫學版）, 2003, 24(1): 47-49.

[13]趙杰,李超,趙麗娜.凋亡相關基因PDCD5的表達與橋本甲狀腺炎臨床相關性的研究[J].基因組學與應用生物學, 2014,33(3):495-500.

[14]李麗琴,楊星,馮玨.自身免疫性甲狀腺疾病與Th1/Th2細胞因子的關系[J].醫學綜述, 2006,12(19):1160-1163.

[15]楊治芳,吳芳,湯佳珍,等.橋本甲狀腺炎患者調節性T細胞的表達及其意義[J].中國全科醫學, 2013,16(21):2477-2479.

[16]薛海波,馬蕾,王秀云,等.橋本甲狀腺炎患者外周血調節性T細胞/Th17細胞平衡動態變化的研究[J].中華臨床醫師雜志（電子版）, 2012,6(8):2075-2079.

[17]鄭莉,陳紫君,劉純.Th3、Th17及相關細胞因子在自身免疫性甲狀腺疾病發病中的作用[J].中國免疫學雜志, 2013, 29(1):43-47.

[18]馬倩倩(綜述),于世鵬(審校).CD4+T 淋巴細胞與橋本氏甲狀腺炎[J].濟寧醫學院學報, 2015,38(6):434-437, 440.

[19]明華麗,黃琦.Th17細胞及相關細胞因子在橋本甲狀腺炎中作用的研究進展[J].山西中醫學院學報, 2013,14(6):72-74.

[20]陳紫君,劉純,李強,等.Th17細胞及相關細胞因子在自身免疫性甲狀腺疾病中的變化及意義[J].免疫學雜志, 2011,27(9):785-788.

[21]中華醫學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎[J].中華內科雜志, 2008, 47(9):784-788.

Research progress of the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis

LIU Ying1, LI Yunhao2*, YANG Hongjie2
(1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Yueyang Hospital of Intergrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China）

Onset of Hashimoto’s thyroiditis (HT) is concealed, the disease is prolonged, persistent refractory. Lesions of the thyroid tissue are diffuse enlargement, tough texture, such as rubber, often in patients with obstruction or neck compression. Antithyroid peroxidase antibodies (TPOAb) and (or) antithyroglobulin antibody (TGAb) drop signifcantly higher in serum. Because of the disease can be asymptomatic in the early, not diagnosed until to appear hypothyroidism in the last.The pathogenesis is related to heredity, environment, sex, cell apoptosis, immuneand so on.

Hashimoto’s thyroiditis; pathogenesis; heredity; environment; cell apoptosis

R582

A

2095-6258(2017)04-0686-03

輯：張海洋

2016-06-09)

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.04.059

上海市科委中醫優勢學科基金（12401904800）。

劉 瑩（1989 -），女，碩士研究生，主要從事中西醫結合治療內分泌代謝性疾病及甲狀腺疾病的研究。

*通信作者：李昀昊，女，碩士，副主任醫師，電子信箱-xiaohuaimao26@sina.com