米非司酮治療子宮內膜異位癥患者血清FSH、LH、E2水平及相關指標值變化研究

尹璐 劉平 王朝 陳田田

子宮內膜異位癥(endometriosos,EMS)是一種臨床常見的婦科疾病，屬于雌激素依賴性疾病，常發于育齡期婦女，其發病率為10%～15%，具有轉移、浸潤與復發等惡性腫瘤的特征[1]。由于EMS疾病的病變位置不同會出現痛經、慢性盆腔痛、不孕、性交痛等臨床病癥，其中不孕率可達40%，嚴重影響患者的身體健康。孕三烯酮是臨床治療EMS的常規藥物，可在短期內緩解病癥，但對子宮內膜組織中血管內皮生長因子(VEGF)、增殖細胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)水平改善效果不理想。米司非酮屬于人工合成藥物，是孕酮受體競爭性拮抗劑的一種，相關文獻報道指出[2]，該藥物治療EMS具有顯著療效，尤其是在改善血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)方面。本研究對本院收治的70例子宮內膜異位癥患者分別實施米非司酮與孕三烯酮治療，并分析其臨床療效及其作用機制。

對象與方法

1.對象：對本院2014年5月—2015年10月收治的70例子宮內膜異位癥患者采用隨機數字表法分為常規治療組與米非司酮組，各35例。常規治療組年齡31～44歲，平均(36.1±3.2)歲；體重51.3～55.7 kg，平均(53.6±2.1)kg；病程8～68個月，平均(34±11)個月；月經周期27～47 d，平均(32±8)d。米非司酮組年齡32～45歲，平均(35.8 ±3.5)歲；體重為52.1～56.4 kg，平均(54.1±2.3)kg；病程7～74個月，平均(35±12)個月；月經周期23～44 d，平均(33±9)d。兩組體重、年齡及病程比較，差異無統計學意義，具有可比性。

2.入組和排除標準：納入標準參照相關文獻[3]，包括(1)符合子宮內膜異位癥相關診斷標準；(2)月經規律，有經期或非經期的盆腔痛癥狀；(3)入組前3個月沒有服用過相關激素類藥物；(4)所有入選患者均知情同意，愿意配合醫生進行系統治療、檢查及隨訪。排除標準包括(1)近期計劃生育者；(2)哺乳期女性、心肺功能障礙、肝腎功能有障礙、內分泌系統疾病、陰道不明原因出血者；(3)對本研究治療藥物有過敏反應的患者。

3.治療方法：常規治療組采用常規藥物孕三烯酮治療，月經來潮后第2天開始服用孕三烯酮(批準文號：國藥準字H19980020，生產企業：北京紫竹藥業有限公司)，每次2.5 mg，每周2次。米非司酮組給予米非司酮治療，月經來潮后第2天開始服用米非司酮(批準文號：國藥準字H10950004，生產企業：華潤紫竹藥業有限公司)，每次5 mg，每天1次。兩組均治療6個月。

4.指標檢測方法：采集所有患者5 ml空腹靜脈血，注入到不抗凝試管凝固后在4000 r/min的離心機中進行離心10 min，提取血清置于-20 ℃的冰箱中保存待檢。采用電化學發光法檢測血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平，試劑盒購自Roche公司。采用免疫組化SP法檢測服藥前及服藥后診刮術，檢測子宮內膜組織血管內皮生長因子(VEGF)、增殖細胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)，其測算參照相關研究的方法[4]。

5.觀察指標及療效標準：觀察并比較兩組治療前及治療6個月后子宮內膜組織中血管內皮生長因子(VEGF)、增殖細胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)、血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

臨床療效標準：應用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評估患者的疼痛程度[5]，以具體超聲檢查中囊腫體積縮小的比例作為評價囊腫大小緩解程度[6]。顯效：治療后痛經及下腹部墜脹等癥狀、體征均消失，陰道后穹窿的觸痛感明顯減輕，VAS評分為0～3分，附件囊腫吸收或基本吸收，囊腫縮小達1/2以上；有效：治療后癥狀、體征明顯好轉，陰道后穹窿的觸痛部分減輕，VAS評分為4～6分，附件囊腫縮小達1/3以上未及l/2；無效：治療后仍有痛經及下腹墜脹顯著，或者盆腔、陰道后穹窿的觸痛感沒減輕，VAS評分為7～10分，囊腫無變化或擴大。有效率=(顯效數+有效數)/總病例×100%。

結果

1.兩組治療后的療效比較：米非司酮組治療后的總有效率與常規治療組比較，差異有統計學意義，見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較

注：與常規治療組比較，*P<0.05

2.兩組治療前、后子宮內膜組織中相關因子變化情況：兩組治療6個月后子宮內膜組織中的VEGF、PCNA、MVD指標值較治療前顯著降低，差異有統計學意義；米非司酮組治療6個月后子宮內膜組織中的VEGF、PCNA、MVD指標值較孕常規治療組降低更加顯著，差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組治療前、后子宮內膜組織中相關指標值比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與常規治療組治療后比較，#P<0.05

3.兩組治療前、后血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平變化情況：兩組治療后血清卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平較治療前顯著降低，黃體生成素(LH)較治療前增加，差異有統計學意義；米非司酮組治療后的血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)水平較常規治療組低，黃體生成素(LH)較常規治療組高，差異有統計學意義,見表3。

4.不良反應情況：兩組均未出現藥物過敏等不良反應，未出現因藥物嚴重不良反應而退出治療者。治療前后查肝腎功能未見異常。

表3 兩組治療前、后血清FSH、LH及E2水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與常規治療組治療后比較，#P<0.05

討論

子宮內膜異位癥是育齡期婦女的常見疾病，主要是由內膜細胞種植于非子宮腔內而引發的病變，其發病機制也與患者機體內分泌紊亂、遺傳、環境有關[7]。臨床常通過藥物調節患者機體激素水平，抑制子宮內膜增長，緩解臨床病癥，改善妊娠結局，同時，也避免使用根治手術所致的不孕癥。孕三烯酮是一種中等強度的孕激素，屬于19-去甲睪酮甾體類藥物，作用在子宮內膜與異位子宮內膜受體，穩定患者機體內雌激素水平，但遠期臨床療效有限[8]。故此，本研究選擇新型的藥物米非司酮進行治療，以提高其臨床療效。

米司非酮是孕酮受體競爭性拮抗劑的一種，屬于抗孕酮與抗糖皮質激素的甾體類藥物，主要作用于患者的下丘腦與垂體，與卵巢中孕激素受體相結合，從而抑制卵巢細胞發育與雌激素(E2)分泌，對FSH與黃體生成激素LH的分泌產生抑制作用，降低雌激素水平，阻止卵泡的發育,或直接作用于卵泡顆粒細胞，促使其凋亡，增加閉鎖卵泡數，導致卵巢殘存卵泡凋亡，造成閉經[9]。通過藥物動力學分析得出，口服該藥物后，約85%迅速被子宮內膜吸收，且在1h后藥物濃度達到高峰，在經期內用藥，可促使子宮螺旋動脈萎縮，子宮內膜血供不足，抑制細胞生長，阻斷異位內膜體外增殖并使其凋亡，促使子宮內膜萎縮、脫落，且同時刺激內膜細胞凋亡，從而達到縮短經期，緩解痛經。由于米非司酮的半衰期濃度為72 h，用藥5天的藥力可等于7～8天，因此，在月經期內服用，可在5～7天內止血，不會影響月經周期。本研究結果顯示，米非司酮組治療后血清卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平低于常規治療組，黃體生成素(LH)高于孕三烯酮組，差異有統計學意義。這表明了，米非司酮能夠更好地抑制子宮內膜異位癥增生與分化，促進細胞分裂與死亡，減少子宮內膜血管生長，縮小子宮內膜厚度，緩解患者疼痛，改善妊娠結局。

MVD的數量較多且分布廣泛，會使得子宮內膜碎片隨經血逆流，于異地黏附、侵襲而形成異位病灶。在新血管的形成中VEGF起到了重要作用，促使生長在異位病灶中的子宮內膜細胞獲得良好營養并促進其快速生長。本研究還發現，兩組子宮內膜組織中VEGF、PCNA、MVD均明顯降低，米非司酮組下降更明顯。米非司酮組經過治療后發現臨床總有效率高于常規治療組患者。這表明子宮內膜異位癥應用米非司酮的治療效果優越于孕三烯酮，能夠通過降低PCNA水平抑制子宮內膜細胞增殖，抑制VEGF表達而緩解病灶周圍形成血管的速度，MVD數量的減少切斷形成異位病灶的途徑，這一結果與相關文獻的報道相一致[10]。

綜上所述，相對于孕三烯酮，米非司酮治療子宮內膜異位癥療效更好，得益于其調節體內激素水平作用更強，能夠更有效地降低患者子宮內膜組織中VEGF、PCNA、MVD水平，降低FSH、E2，提高LH水平，值得在臨床上推廣和應用。

1 成萍,紀燕琴.子宮內膜異位癥發病機制的研究進展.中華婦幼臨床醫學雜志:電子版,2015,11:117-119.

2 孫學芬.米非司酮治療子宮內膜異位癥的療效分析.醫學理論與實踐,2016,29:88-89.

3 陳燦，王冰,陳衡.子宮內膜異位癥診斷與治療進展.中華實用診斷與治療雜志,2014,28:114-115.

4 王艷，劉杰，李樂靜，等.VEGF、P53、PCNA、MVD在非小細胞肺癌的表達及相關性分析.中國衛生檢驗雜志,2011,7:1730-1732.

5 高萬露，汪小海.患者疼痛評分法的術前選擇及術后疼痛評估的效果分析.實用醫學雜志,2013,29:3892-3894.

6 侯晨曉.卵巢巧克力囊腫超聲穿刺前后卵巢功能的變化.河北醫科大學,2012,13-16.

7 寧麗,陳萱,莊如錦,等.子宮內膜異位癥發病機制的研究進展.現代生物醫學進展,2016,16:593-596.

8 吳穗軍,陳宜華,楊春波.小劑量米非司酮與孕三烯酮治療子宮內膜異位癥術后的臨床效果.北方藥學,2015,5:32-33.

9 邵光英.比較米非司酮與孕三烯酮治療子宮內膜異位癥的臨床效果.黑龍江醫藥科學,2013,35:44-45.

10 胡瑜凌,喬林,楊琳,等.不同劑量及療程米非司酮治療大鼠子宮內膜異位癥的療效.中華婦幼臨床醫學雜志(電子版),2013,8:586-588.