以出血為首發癥狀的原發性血小板增多癥10例臨床診治體會

云雁　張冬霞　劉學文　韓軒茂

[摘要] 目的 探討在臨床工作中以出血為首發癥狀的原發性血小板增多癥（ET）的臨床表現及診治體會。 方法 對我院2014年6月～2016年6月收治的10例主要以出血為首發癥狀的原發性血小板增多癥患者的臨床資料進行分析、總結，針對不同表現給予的不同治療。 結果 10例ET患者治療后血小板均較入院時明顯下降，波動范圍（290～899）×109/L，2例消化道出血患者血紅蛋白恢復正常，急性出血癥狀均得到控制。隨訪6個月時10例患者血小板先后恢復正常。 結論 原發性血小板增多癥容易合并血栓已被人們普遍認識且發病率較高，而出血雖也是此病的臨床表現之一，但發病率低且報道較少，尤其對于短期急性出血所致失血性休克的報道更為罕見，所以快速明確病因積極的救治對疾病的預后尤為重要。

[關鍵詞] 原發性血小板增多癥；出血；首發癥狀

[中圖分類號] R588.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）01-0068-03

原發性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）為多能造血干細胞克隆性疾病，是相對慢性骨髓增殖性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）的一種，特征為骨髓中巨核細胞異常增生，血小板計數顯著升高，主要臨床表現為血栓形成和出血。血栓形成的ET文獻報道較多，以出血為首發表現的ET易被臨床醫師忽視，導致針對性的治療延遲至病情加重。本文對我科室近2年收治的10例以出血為首發癥狀的原發性血小板增多癥患者的診治進行總結并報道，旨在提醒臨床醫師關注以出血為首發表現的ET，使其能夠得到及時的診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月～2016年6月我院收治的10例ET患者，均符合2008年WHO診斷標準[1，2]。男6例，女4例，年齡35～78歲，中位年齡67歲。10例患者中有2例因間斷少許鼻出血就診，1例因反復眼底出血就診，4例因間斷牙齦滲血就診，1例因牙齦滲血合并鼻出血就診，2例消化道出血，均就診于消化科后多次復查血小板（900～1506）×109/L后轉入我科。

1.2 方法

檢查項目包括：血常規、骨髓涂片及鐵染色、骨髓活檢病理、中性粒細胞堿性磷酸酶、凝血四項、D-二聚體、染色體核型、bcr/abl融合基因、JAK/V617F基因突變等。

2 結果

2.1 主要癥狀、體征及就診原因

10例患者均以出血為首發癥狀就診，出血程度輕重不等，上述2例間斷鼻出血患者其中1例合并腔隙性腦梗死及陳舊性心梗，同時合并有頭痛、乏力等非特異性癥狀；1例反復眼底出血就診患者同時合并頭暈、失眠；4例牙齦滲血患者中1例因拔牙后出血不止于我科就診，另3例同時合并腹脹、皮膚瘙癢等非特異性癥狀；1例因牙齦滲血合并鼻出血就診者，同時有頭暈、乏力、腰背酸痛等非特異性癥狀；2例消化道出血患者中1例因大量血便合并頭暈、乏力、心悸、面色蒼白等貧血的癥狀及體征，另1例因嘔血、乏力、腹脹曾經于外院考慮診斷不除外肝硬化后轉入我科經反復詢問病史、體征及輔助檢查后排除肝硬化診斷，明確診斷為ET，上述所有10例患者均有不同程度脾大，以嘔血為首發癥狀的患者同時合并有肝大。

2.2 實驗室檢查

10例患者PLT（690～1590）×109/L，中位PLT 790×109/L，WBC（5.8～11.6）×109/L，HGB（71～129）g/L；骨髓象：8例患者骨髓增生活躍，2例增生明顯活躍，均以紅系及巨核系增生為主，可見巨大或畸形血小板，血小板聚集成堆。鐵染色提示8例患者外鐵（+），內鐵（+），2例患者外鐵（-），內鐵<15%。骨髓活檢提示10例患者骨髓巨核細胞增生活躍，網狀纖維正常。凝血四項提示10例患者凝血酶原時間均在正常范圍，部分凝血活酶時間3例患者延長4～10 s，10例患者纖維蛋白原在正常范圍，出血時間均在正常范圍，9例患者D-二聚體正常，1例患者D-二聚體明顯升高。10例患者VWF水平、Ⅷ因子測定均正常范圍。染色體核型：10例患者無異常染色體核型。10例患者bcr/abl融合基因檢測均陰性。7例患者檢測到JAK/V617F基因突變。

2.3 治療與轉歸

2例因消化道出血就診的患者治療先給予血細胞分離儀單采血小板2次后，血小板計數下降至（690～899）×109/L后給予羥基脲口服，并且同時給予止血、抑酸、保護胃黏膜，輸注壓積紅細胞支持對癥治療，待患者出血癥狀消失時給予重組人α-干擾素，300萬單位，隔日1次皮下注射，1個月后2例患者血小板數波動于（480～550）×109/L時停用羥基脲，單獨予重組人α-干擾素維持治療，患者血小板波動于（290～380×109/L），并且急性出血癥狀得到控制，血紅蛋白恢復正常，目前隨診6個月，血小板計數正常范圍。其余8例分別因間斷鼻出血、牙齦出血、眼底出血及牙齦出血同時合并鼻出血就診于眼科、口腔科、耳鼻喉科的患者在給予局部止血對癥治療后療效欠佳后就診于我科，早期給予羥基脲口服，待血小板下降至（500～690）×109/L時停用羥基脲，單獨予重組人α-干擾素300萬單位，隔日1次，皮下注射治療3.5個月后血小板均明顯下降，隨診6個月時，血小板計數均正常范圍。后期給予重組人α-干擾素聯合阿司匹林口服治療，患者未再發生出血現象。

3 討論

ET是一種與骨髓巨核細胞增多相關，而與紅細胞或白細胞增多無關的，以外周血血小板增多為特征的骨髓增殖性疾病。ET診斷需符合血小板持續增多（≥600×109/L），且存在臨床、病理和分子機制等依據，并排除真性紅細胞增多癥（PV）、原發性骨髓纖維化（PMF）、慢性粒細胞白血病（CML）或繼發性血小板增多癥[3]。ET是由單個異常多能干細胞克隆性增殖引起，組織學檢查和巨核細胞體外培養表明骨髓中存在巨核細胞祖細胞的異常擴增，患者骨髓和血液體外培養巨核細胞克隆形成單位比正常人或繼發性血小板增多癥對照明顯增多導致巨核細胞數、平均巨核細胞容量均增高，血小板生成可達正常速率的15倍，血小板壽命大多正常，少數病例縮短可能脾臟破壞血小板所致。血小板數量增多導致高聚集性血栓形成已被人們普遍認識，出血的可能機制為血小板數量和功能異常所至，但在臨床工作中易被忽視。

學者Van Genderen PJ等[4]發現血小板計數>1000×109/L時，血漿中VWF異常，大分子VWF聚合體缺乏出現類似血友病樣的出血，當血小板降至1000×109/L以下時，VWF聚合體恢復，出血停止，但血栓形成風險持續存在。我國天津血研所438例ET分析，資料顯示出血者占23.1%，血栓者占19.6%[5]。另有學者對231例ET回顧性研究的綜合分析結果為診斷時血栓事件的發生率9%～84%，出血事件發生率4%～63%[6]，提示血栓及出血的發生率各報道不一。近年也有較多學者以個案報道血栓及出血表現為首發癥狀的ET，提示出血及血栓部位及發病情況均有所不同[7-9]。ET臨床上主要表現為出血和血栓癥狀，出血癥狀大多較輕，血栓是本病患者的主要死亡原因，阿司匹林成為ET和PV用于預防血栓風險的首選藥物，有研究證實低劑量的阿司匹林可以預防血栓的發生且不增加出血的風險。臨床研究表明血小板數量顯著增多（血小板>1000×109/L）是使用阿司匹林發生出血的主要危險因素，應避免使用阿司匹林治療且有較多學者報道[10]。另外，因腎上腺素誘導的血小板聚集功能異常，導致血小板功能低下推測也是造成出血的原因之一[11]。曾有學者報道獲得性血管性血友病也是血小板數量明顯增多時出血的原因之一[12]，我科10例出血表現的ET患者中3例有凝血功能APTT延長，但均未超過10 s，故臨床意義較小，且10例患者VWF水平正常范圍，故也不考慮有上述因素存在。學者Vener報道[13]骨髓增殖性疾病患者可發生獲得性FⅧ因子抑制物，該病常表現為自發血腫或瘀斑，輕微創傷后出現嚴重的肌肉出血，常見于血友病多次輸注血漿后及自身免疫系統疾病，FⅧ活性減低及FⅧ抑制物的滴度增高可診斷本病，本組患者FⅧ活性正常，因單位條件有限無法行FⅧ抑制物的滴度，但也不考慮上述因素所致出血。而我科收治的2例均以消化道出血為首發表現，并曾于其他科室就診時忽略血小板計數增高的ET患者，單獨以止血、保肝治療療效差，且病情反復，轉入我科后積極明確診斷、調整治療，明確重點是早期迅速減低血小板的數量，故積極給予血細胞分離儀單采血小板。血細胞成分單采術現已廣泛應用于血液系統腫瘤、神經系統及免疫系統疾病，其主要機制是通過細胞分離機的離心作用達到去除血液中某種過多成分的目的，在臨床工作中是一種不可替代的急救措施[14]。消化道出血患者血小板多次復查均大于1500×109/L，并且出血兇險，故早期治療上不適宜口服羥基脲及阿司匹林，選擇血細胞分離儀血小板單采術在短期內快速降低血小板數值，防止出現反跳待消化道出血癥狀徹底消失后立即給予骨髓抑制劑羥基脲協同治療，避免早期使用阿司匹林加重出血，后期給予重組人α-干擾素長期控制病情[15]。考慮到這2例患者有血小板數明顯升高及出血量較多的高風險因素，后期未予阿司匹林治療。其余8例以反復牙齦出血、鼻出血及眼底出血的患者早期治療以骨髓抑制、控制血小板數為主，待血小板有所下降后給予重組α-干擾素抑制巨核細胞克隆分化，后期同時給予阿司匹林口服預防血栓發生。有回顧性研究表明抗血小板聚集藥物與降低血細胞的藥物合用可減少ET患者血栓的發生率且是安全的。

本病起病隱匿，且疾病進展緩慢，早期可無任何臨床癥狀，或有頭暈、頭痛、乏力、肢體發麻、皮膚瘙癢、腹脹等非特異性表現，僅在做血常規時偶然發現，臨床上血栓形成的報道較多，出血報道罕見。本組研究收集了主要以出血為首發表現的10例患者提示我們臨床工作者應重視這一現象在臨床中并不少見。以消化道出血為表現的患者病情兇險，且易發生失血性休克，所以針對原發病給予積極對癥治療利于早期控制病情對疾病預后改善尤為重要。

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（收稿日期：2016-11-30）