甲基潑尼松龍沖擊治療兒童腎臟疾病短期不良反應的臨床觀察

張宏文 李春珍 朱松柏 劉曉宇 姚勇

糖皮質激素因其明顯的抗炎、抑制免疫作用而在臨床多個領域被廣泛應用。甲基潑尼松龍（methylprednisolone，MP）作為一種中效糖皮質激素，生物半衰期12～36 h，其抗炎作用是潑尼松的14倍，與糖皮質激素受體的親和力是潑尼松的23倍，水鈉潴留僅為潑尼松的l／15。目前，甲基潑尼松龍沖擊治療被廣泛應用于多種腎臟疾病［13］，如腎病綜合征復發(fā)狀態(tài)、表現(xiàn)為增殖性紫癜性腎炎和IgA腎病、狼瘡性腎炎等，能達到快速緩解病情、改善預后的目的。但短期內大劑量糖皮質激素應用，相應的不良反應亦較多，特別短期不良反應。目前，兒科臨床尚缺乏足夠關注。本文采用前瞻性研究設計，觀察2014年1月—2015年12月本院腎臟疾病患兒進行甲基潑尼松龍沖擊治療的短期不良反應，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1對象：對2014年1月—2015年12月本院兒科腎臟專業(yè)住院因病情需要行甲基潑尼松龍沖擊治療的患兒118人次。納入條件：病情需要行甲基潑尼松龍沖擊治療者；無明顯水腫、高血壓、感染、電解質紊亂、肝功能異常、心律失常等禁忌證；家屬同意入組并簽屬知情同意。排除條件：治療不耐受或因并發(fā)癥未完成療程；資料收集（臨床、實驗室檢驗相關數(shù)據(jù)）不完整；其他意外情況未完成治療。

單次甲基潑尼松龍沖擊治療（每日1次單用1日）12人次，入組9人，資料收集完整僅2人；單療程沖擊治療（每日1次連用3天或隔日1次連用3次）80人次，入組68人，資料收集完整46人；多療程沖擊治療（每日1次連用3天或隔日1次連用3次，間隔1周應用2個及以上療程）26人次，入組20人，資料收集完整僅3人。因單次沖擊治療和多療程沖擊治療觀察人數(shù)少，不符合統(tǒng)計學要求。僅單療程沖擊治療資料收集完整的46人為研究對象。男28例，女18例，年齡2～15歲；腎病綜合征18例，紫癜性腎炎8例，IgA腎病12例，狼瘡性腎炎8例。本研究經(jīng)北京大學第一醫(yī)院倫理委員會批準（2014826）。

2甲基潑尼松龍沖擊治療：每次劑量10～20 mg／kg（單次最大量 500 mg），加入 5%葡萄糖100～200 m l靜脈滴注1 h，沖擊當日停用口服酸酸潑泥松，同時給予肝素預防高凝狀態(tài)、西咪替丁預防消化道反應等對癥、支持治療。

3監(jiān)測相關指標：沖擊治療前、后3 d內分別監(jiān)測患兒體重、心律、血壓、眼壓、血常規(guī)、全血生化（尤其血糖、鉀、ALT、Urea、Cr）、出凝血功能、骨代謝功能（骨密度、ALP、25OH D3和 iPTH）等，同時注意觀察患兒治療期間有無感染表現(xiàn)、精神癥狀及胃腸道不適反應等。

4統(tǒng)計學處理：采用SPAS 120統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差表示，沖擊治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用 χ2檢驗。p＜005為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1各系統(tǒng)出現(xiàn)的相關癥狀：單療程沖擊治療前患兒均無感染和消化道不適。沖擊后呼吸道感染4例（4／46，87%），其中上呼吸道感染 2例，支氣管炎2例，均為細菌感染，經(jīng)抗感染后1周內恢復；消化道輕微不適、食欲欠佳 8例（8／46，174%），較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義，未特殊處理，均自行緩解；所有患兒治療過程中均無明確精神癥狀、心慌、乏力，無頭暈、眼華、視物模糊，無惡心、嘔吐及腹瀉等表現(xiàn)，心電監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)心律失常。

2實驗檢查相關指標變化：沖擊后患兒平均雙眼眼壓、血壓、體重均較沖擊前增高，差異均有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 沖擊治療前、后患兒眼壓、血壓、體重的變化（n＝46）

沖擊后 ALT、AST、Scr、Bun、血鉀與沖擊前比較，差異無統(tǒng)計學意義，見表2。沖擊前患兒ALT均正常，沖擊治療后6例患兒ALT明顯高于正常值，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義，經(jīng)保肝治療后1周內均恢復正常；治療前14例患兒Scr異常，沖擊治療后明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義；治療前患兒尿糖均陰性，沖擊治療后6例一過性陽性，高于治療前，未經(jīng)特殊處理，1周內恢復正常；見表2和表3。

表2 沖擊前、后患兒肝腎功能、血鉀的變化（n＝46）

表3 沖擊前、后患兒ALT、Scr、尿糖異常的變化（n＝46）

與沖擊治療前相比，沖擊后患兒PT、APTT、D二聚體、FDP與沖擊前比較，差異均統(tǒng)計學意義有，見表4。

表4 沖擊治療前、后凝血指標變化（n＝46）

3骨代謝相關指標（骨密度、ALP、25OH D3、iPTH）：治療后患兒 ALP、骨密度百分位數(shù)、25OH D3、iPTH與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 沖擊治療前、后骨代謝相關指標變化（n＝46）

4血常規(guī)變化（WBC、NE、HGB、PLT、CRP）：與沖擊治療前相比，治療后患兒WBC總數(shù)、NE百分比較沖擊前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義；而HGB、PLT、CRP與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表6。

表6 沖擊治療前、后血常規(guī)相關指標變化（n＝46）

討論

甲基潑尼龍沖擊治療臨床廣泛用于多種腎臟疾病的治療，旨在短期內達到強大的抗炎及免疫抑制作用，消除腎小球基底膜上的抗原抗體復合物，提高腎小球毛細血管活性，改善腎小球通透性，從而達到降低尿蛋白排泄量或者改善腎功能等作用［36］。但是，另一方面糖皮質激素不合理應用或濫用會帶來許多不良反應。

國內外對甲基潑尼龍沖擊治療短期不良反應已有報道，如感染、高血壓、消化道潰瘍、肝功能異常、高凝狀態(tài)等，但大樣本對照研究少見。因此，本研究采用前瞻性研究，觀察了甲基潑尼龍沖擊治療的短期不良反應。本研究發(fā)現(xiàn)，甲基潑尼松龍單療程沖擊治療完成后，46例患兒中呼吸道感染4例（4／46，87%），均為細菌感染，經(jīng)抗感染后1周內恢復。感染的機制為大劑量糖皮質激素抑制免疫功能多個環(huán)節(jié)，導致抵抗力低下。消化道輕微不適、食欲欠佳8例（8／46，174%），無特殊處理，均自行緩解。消化道反應的機制為糖皮質激素能促進胃酸分泌和胃蛋白酶的生成，抑制黏液分泌，阻礙組織修復，因而可誘發(fā)或加劇胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生，引起出血甚至穿孔。感染和消化道不良反應的發(fā)生率與文獻相似［79］。提示臨床在甲基潑尼松龍沖擊治療過程中應該注重適應證、保護性隔離、預防感染，另沖擊治療前預防性應用H2受體拮抗劑如西咪替丁可減少消化道不良反應。所有患兒均無明確精神癥狀，無心慌、乏力，無頭暈、眼華、視物模糊，無惡心、嘔吐及腹瀉等表現(xiàn)。

本研究沖擊治療后，46例患兒的眼壓、血壓、體重平均值明顯增高，證明甲基潑尼松龍短期沖擊治療可造成眼壓、血壓、體重升高，機制與糖皮質激素的水鈉潴留作用相關。提示在甲基潑尼松龍沖擊治療過程中，適當限制入量、預防性應用擴血管活性藥物（如絡活喜）、密切監(jiān)測體重、必要時利尿處理。

本研究沖擊治療后，46例患兒 ALT、AST、Scr、Bun、血鉀無變化。但沖擊治療前所有患兒ALT均正常，沖擊治療后6例患兒ALT明顯高于正常值（6／46），經(jīng)保肝治療后1周內均恢復正常，與文獻結果一致［10］。甲基潑尼松龍沖擊治療引起肝功能損傷的機制可能與潛在病毒感染或糖皮質激素對肝細胞的直接毒性作用有關［11］。治療前有腎功能異常14例，沖擊治療后12例腎功能恢復正常，與文獻一致［12］；治療前所有患兒尿糖均陰性，沖擊治療后6例一過性陽性，未經(jīng)特殊處理，1周內恢復正常。所以患兒WBC總數(shù)、NE百分比平均值明顯升高。其他如出凝血功能、骨代謝指標及血小板、血紅蛋白等無變化。

綜上所述，甲基潑尼松龍沖擊治療短期不良反應主要包括水鈉儲留、體重增加從而導致的高血壓、高眼壓，以及感染概率增加、可逆性肝功能異常、一過性糖尿、白細胞總數(shù)及中性粒細胞百分比增加。鑒于甲基潑尼松龍沖擊治療的強大抗炎及免疫抑制作用，該療法在兒科腎臟疾病治療中應用廣泛，特別對于有增殖性病變導致腎功能異常者效果尤為顯著。在臨床應用過程中，采取預防性措施如臨時口服擴血管類降壓藥物如絡活喜、常規(guī)肝素抗凝、應用H2受體拮抗劑抑制胃酸分泌、適當限制入量、必要時積極利尿、控制飲食等，可減少其相關短期不良反應。

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