2型糖尿病促進(jìn)乳腺癌發(fā)病的研究進(jìn)展

黃譚艷，鐘 警，文格波

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng) 421000）

乳腺癌為臨床常見(jiàn)病，多發(fā)病。近年，該疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)出了逐年上升的趨勢(shì)，造成這種現(xiàn)象發(fā)生的原因和我國(guó)民眾生活習(xí)慣改變，肥胖人口數(shù)量上升，自身激素水平，乳腺良性病變等存在相關(guān)性。2型糖尿病近年來(lái)的發(fā)病率也有所上升。2型糖尿病患者早期由于胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥，到了疾病晚期，機(jī)體因β細(xì)胞代謝失常，進(jìn)而引發(fā)胰島素分泌絕對(duì)不足。在上世紀(jì)30年代，Marble就有提出糖尿病與腫瘤具有相關(guān)性。隨著糖尿病及乳腺癌發(fā)病率的上升，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注二者之間的聯(lián)系。現(xiàn)如今，越來(lái)越多的研究證實(shí)上述兩者之間存在較為復(fù)雜的關(guān)系。結(jié)合實(shí)際情況，本文對(duì)糖尿病促進(jìn)乳腺癌發(fā)病的研究情況進(jìn)行全面分析，現(xiàn)將具體結(jié)果匯報(bào)如下。

1 T2DM與乳腺癌復(fù)發(fā)及死亡流行病學(xué)調(diào)查

根據(jù)2型糖尿病和惡性腫瘤相關(guān)性研究證實(shí)，T2DM能夠在一定程度上加大罹患乳腺癌的概率，尤其是對(duì)于絕經(jīng)后女性而言[1]。也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并乳腺癌病患的病死率并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 T2DM對(duì)于乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響

2.1 活化胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）途徑

IGF主要通過(guò)影響細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)以及增殖、凋亡過(guò)程從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2]。由間質(zhì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的IGF-I可能在鄰近的癌細(xì)胞（如乳腺癌）中具有局部旁分泌促分裂作用。糖尿病患者胰島素水平升高可以促進(jìn)IGF-Ⅰ的合成并且抑制IGF結(jié)合蛋白（IGF-BP）的合成，增加了游離的IGF-Ⅰ水平，并且增強(qiáng)了IGF-Ⅰ的生物學(xué)活性。IGF-Ⅰ較胰島素具有更強(qiáng)的促細(xì)胞有絲分裂及抗細(xì)胞凋亡作用，這也就促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生[3]。倘若IGF-1R大量表達(dá)，人體對(duì)于放射線耐受力會(huì)上升，而使用一定方式，限制IGF-1R表達(dá)，已經(jīng)被證實(shí)能夠加強(qiáng)癌瘤對(duì)放射和化療的敏感性，且能加速誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2 胰島素抵抗

T2DM的重要特征之一為胰島素抵抗，機(jī)體代償性分泌大量胰島素，進(jìn)而引發(fā)高胰島素血癥及高血糖。高胰島素血癥可降低IGF-1結(jié)合蛋白的水平，從而增加了生物活性IGF-1水平，這也間接促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生，其也為影響T2DM乳腺癌病患臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素。高血糖可以通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2，E2F，cyclinA和cyclinE的水平來(lái)加速細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加。高血糖也可以通過(guò)上調(diào)抗血管生成蛋白血小板反應(yīng)蛋白-1抑制劑microRNA-467來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成，而癌癥新血管發(fā)生將有利于惡性生長(zhǎng)。根據(jù)Warburg效應(yīng)來(lái)看，癌細(xì)胞的生產(chǎn)成熟需要大量葡萄糖支持，在這種情況下，高血糖環(huán)境有助于癌細(xì)胞生長(zhǎng)，這與乳腺癌的發(fā)生以及死亡存在一定關(guān)聯(lián)性[4]。

2.3 激素變化

在糖尿病婦女中，乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，而不依賴于肥胖。具體位點(diǎn)的機(jī)制是由于高胰島素血癥引起的性激素結(jié)合球蛋白濃度的降低，生物活性雌激素的增加。接近30.00%～50.00%的雌激素與激素性蛋白（SHBG）相結(jié)合，而IGF以及高胰島素能夠?qū)Ω闻K合成SHBG起到抑制作用，在這種情況下，能夠與受體結(jié)合的生物活性雌激素增加，為乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供了有利環(huán)境[5]。

2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的作用

糖尿病患者機(jī)體中，MMPs/TIMPs的平衡性被打破，在這種情況下，患者可出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病等并發(fā)癥。有分析指出，MMPs/TIMPs失衡在乳腺癌細(xì)胞侵襲正常組織以及轉(zhuǎn)移過(guò)程中，也揮發(fā)了重要作用。在乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，MMP-2、MMP-3以及MMP-9的表達(dá)明顯增加，它們?yōu)榻到饣啄V型骨膠原最為常見(jiàn)的MMPs。在乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及浸潤(rùn)過(guò)程中，MMPs通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)為血管內(nèi)皮遷移以及新生血管生長(zhǎng)創(chuàng)造條件，加速乳腺癌新生血管形成，促進(jìn)了乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移。TIMPs通過(guò)結(jié)合活化的MMPs抑制MMPs的催化活性，從而控制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，抑制乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。抑制惡性腫瘤細(xì)胞MMPs表達(dá)，或者誘導(dǎo)TIMPs表達(dá)，能夠全面削弱癌細(xì)胞生長(zhǎng)以及侵襲，這將影響乳腺癌病理分期、治療及病患臨床預(yù)后[6]。

2.5 Snail基因

Snail基因?yàn)殇\指轉(zhuǎn)錄因子Snail家族成員，有文獻(xiàn)指出，這種基因可以在正常發(fā)育胚胎以及癌瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的上皮-間質(zhì)充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變發(fā)揮一定效果。轉(zhuǎn)錄因子Snail在包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥中均表現(xiàn)出高表達(dá)，其能夠加速上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，可以通過(guò)降低E-cad的表達(dá)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[7]。

2.6 T2DM內(nèi)科治療影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后情況

胰島素和促胰島素分泌劑（如磺脲類和格列奈類降糖藥）可增加循環(huán)中胰島素水平，而高胰島素血癥可促進(jìn)癌變。和服用其他類別降血糖藥物者相比，使用二甲雙胍的T2DM的糖尿病患者發(fā)生乳腺癌的概率明顯降低。二甲雙胍不僅可以降低糖尿病乳腺癌患者的循環(huán)胰島素水平，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，還能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn) 其凋亡，進(jìn)而達(dá)到抗乳腺癌的作用。新的研究表明[8]，二甲雙胍可以不通過(guò)AMPK途徑逆轉(zhuǎn)多重耐藥（MDR）相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)記物，用二甲雙胍預(yù)處理乳腺癌MCF7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其耐藥性發(fā)生延遲甚至沒(méi)有出現(xiàn)耐藥性。無(wú)論ERα陽(yáng)性或是陰性，二甲雙胍均具有抗增殖潛力，但對(duì)ERα+細(xì)胞的影響更顯著。

3 結(jié) 語(yǔ)

糖尿病與乳腺癌發(fā)病率在逐年攀升，糖尿病促進(jìn)乳腺癌發(fā)展的機(jī)制有很多，如前文所述的機(jī)制為臨床上減少糖尿病患者乳腺癌的發(fā)生發(fā)展提供了寶貴機(jī)理，但糖尿病與乳腺癌之間的關(guān)系還有很多值得我們繼續(xù)探索。

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