卵巢癌的致病危險因子研究

葉 榮

（湖北省十堰市鄖西縣疾控中心，湖北 十堰 442000）

引言

多年來國內外學者致力于探討如何早期診斷、如何有效預防及尋找更有效的藥物治療方式，但其成效仍未盡理想。本研究將針對卵巢癌的發生機轉進行分子生物學的研究，期能找出一個可用來早期診斷或判斷預后卵巢癌的腫瘤標記并且提供未來治療卵巢癌的一個新的方向。

1 卵巢癌致病機轉

卵巢癌真正的致病機轉目前尚不清楚，但有些研究學者相信卵巢癌的形成可能是下列原因。卵巢的功能在于育齡婦女分泌女性荷爾蒙，以維持其生理機能，并于每個生理周期產生卵子以供孕育后代之用。而每個周期卵巢要排出卵子，必須要有組織修補的功能，因為卵巢要排出卵子之時，卵泡必須破裂，卵子才能排出，而排出之后，原先破裂之處就必須進行修補，每個周期皆需重復此步驟，而一個女子的育齡年齡長達30～40年之間，若在此間有任何組織修補相關的基因產生突變，則會相當容易造成卵巢癌的形成。此外在排卵的同時必須要有高濃度的荷爾蒙分泌來配合，而這高濃度的荷爾蒙刺激，有可能造成修補功能的基因產生突變，因而形成卵巢癌[1]。

流行病學的研究顯示下列因子是卵巢癌發生相關的危險因子：

1）遺傳性基因突變：有兩個基因被報導與卵巢癌的形成有關。婦女如果合并有(BRCA1)的突變，則卵巢癌發生的機率會上升35%～70%。若合并有(BRCA2)的突變，則卵巢癌發生的機率會上升10%～30%[1]。

2）家族病史：若有家族成員有罹患卵巢癌，則其他成員罹患卵巢癌的機率會上升10%～15%。

3）乳癌病史：合并有乳癌的病史，則罹患卵巢癌的機率亦會上升。

4）年紀：大部分的卵巢癌都發生在停經后的婦女，若年紀大于70歲，則卵巢癌罹患的機率會上升。

5）肥胖：卵巢癌有一部分的原因導因于荷爾蒙的刺激，肥胖的婦女其皮下脂肪會轉變成女性荷爾蒙，造成罹患卵巢癌的機率上升。

6）生育狀態：未經生育狀態的婦女比有經生育狀態的婦女其卵巢癌發生的機率比較高，其原因可能是卵巢于婦女懷孕期間不需每周期分泌卵子，卵巢于這段期間其組織修補過程不需進行[2]。

7）不孕癥：不孕癥與卵巢癌的相關性尚未明顯被研究出來，可能與不孕癥的治療需要使用到高濃度的荷爾蒙所致。

8）荷爾蒙補充治療：停經后荷爾蒙的補充與卵巢癌的研究其結果并不一致，但是如果僅是單一補充雌激素而沒配合補充黃體素的話，或是使用荷爾蒙補充治療時間超過5年以上，則卵巢癌的發生機率會上升[2]。

2 基因變化與卵巢癌相關性

造成基因病變可從兩方面來做討論，其一為過去數十年來廣為研究探討的遺傳性基因調控的異常，常常被發現有染色體序列(DNA)上的變化，而在卵巢癌的研究包含了致癌基因的不正常調控包括了啟動子的插入，基因放大，基因轉位，及點突變而導致了目標基因的不正常活化或是過度表現，因而造成了卵巢癌的產生。目前為止有超過60個致癌基因已經被發現，并且有多個被研究出與卵巢癌的形成是有相關的。舉例來說，HER-2/neu致癌基因有34%在卵巢癌當中有過度表現的現象[3]，而K-ras致癌基因有30%在卵巢癌當中有過度表現的現象，尤其在黏液型卵巢癌更有其表現。BRCA1基因在家族性卵巢癌的病例當中有30%的突變比例，而在非家族性卵巢癌的病例當中有10%的突變比例，并且造成DNA修補的異常。p53基因在卵巢癌的病例當中有30%的突變比例，而在卵巢癌的病例當中有50%有過度表現的現象產生，所以p53基因在卵巢癌當中同時扮演著調控細胞增生及細胞凋亡的重要角色[3]。

3 附基因變化與卵巢癌相關性

此外還有一種造成基因異常表現的情形，相對于遺傳性基因調控，此種情形是在不改變原有基因的DNA序列的情況下，對基因體進行修飾，并進而改變核體的結構，因而改變了基因表現的作用機制，此種修飾我們稱為附基因體修飾。在DNA的堿基上為甲基化作用，而在組織蛋白上則有甲基化、乙酰化與磷酸化作用。甲基化通常發生在胞嘧啶與鳥糞嘌呤雙核苷酸的序列上，尤其是CpGisland上。在人類所有基因中大約有50～60%含有CpGisland，其中大約有70%的CpGisland具有甲基化的現象。研究指出，大約60%左右的人類管家基因和40%的特定組織表現基因在他們的起動子的位置上都含有CpGisland的存在。

4 總 結

甲基化研究對于基因的調控和腫瘤的發生有非常密切的關系。在一般正常的細胞中，基因調控區CpGisland處于非甲基化的狀態。而當細胞發生癌變后，這些CG區往往呈現甲基化狀態。于1986年研究團體第一次報告附基因體的修飾造成基因的不表現在肺癌及淋巴癌有明顯的被發現之后，就有非常多的研究團體陸續投入附基因體修飾這領域，分別在不同的癌癥研究不同基因被甲基化之后造成癌癥的情形，試圖從中來了解癌癥的致病機轉或是開發新的治療途徑。

[1] 劉 君.聯合檢測腫瘤標志物在卵巢癌中的應用[J].醫學綜述,2012(06):871-873 .

[2] 王耀玲.表面等離子體共振生物傳感器在卵巢腫瘤標志物CA125檢測中的應用[J].陜西醫學雜志,2012(02):212-214.

[3] 邱梅婷.腫瘤標志物在卵巢癌中的價值[J].中國醫藥導報,2011(24):5-7.