維生素D與糖尿病周圍神經病變

維生素D與糖尿病周圍神經病變

謝紹鋒黃莉吉劉超

維生素D是人體內一類重要類固醇激素，其經典作用是調節體內鈣磷代謝、維持骨代謝平衡。近年來國內外眾多研究發現，維生素D與心血管病變、自身免疫性疾病、炎癥、糖尿病及其微血管病變相關[1-2]。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病微血管病變之一，糖尿病病程超過10年，其發病率可達50%以上[3]，嚴重影響病人生活質量。研究發現，DPN病人維生素D缺乏，而給予維生素D治療可改善DPN癥狀[4]。本文對維生素D與DPN的關系研究進展進行綜述。

1 維生素D的合成及生物活性

人體維生素D可從食物獲得或由皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射轉化而來。維生素D無生物活性,經2次羥化反應轉化為有活性的1,25-二羥維生素D3。第一次羥化反應在肝內由25-羥化酶介導,第二次羥化反應由主要表達于腎臟的1-α羥化酶介導完成。與其他類固醇激素相似,維生素D在靶細胞內與特異性膜受體或核受體結合而發揮生物學作用。

2 維生素D與糖尿病的關系

越來越多的研究表明,維生素D缺乏是2型糖尿病發生的危險因素之一。一項前瞻性研究顯示,血漿25-羥維生素D3[25(OH)D3]≤18.5 μg/L與25(OH)D3> 18.5 μg/L的人群4年后糖尿病的發病率分別為12.4%和4.7%,而血漿25(OH)D3> 30 μg/L的人群4年后糖尿病的發病率為0[5]。芬蘭的一項針對1756例53～73歲人群進行的橫斷面研究發現,在校正性別、年齡等因素后,25-羥維生素D[25(OH)D]與空腹血清胰島素、空腹血糖和口服葡萄糖耐量試驗后2 h血糖密切相關,低血清25(OH)D水平與受損的血糖和胰島素代謝相關[6]。然而,也有研究表明糖尿病的發生與25(OH)D水平并無明顯相關性。Robinson等[7]對5140例女性(平均年齡66歲)平均隨訪7.3年,結果發現317例(6.2%)發展為糖尿病,在校正年齡、體質量指數、種族、社會地位等因素后,未發現低血清25(OH)D水平與2型糖尿病的發生相關。結論的不一致可能與研究人群種族、年齡和研究方法不同有關。

3 維生素D與DPN的關系

近年來,多數研究提示維生素D與DPN的發生、進展關系密切。Soderstrom等[8]分析了2001～2004年美國健康營養調查數據庫中的591例≥40歲糖尿病病人資料,結果發現血清25(OH)D< 30 ng/ml與糖尿病病人神經感覺異常及麻木感相關,提示25(OH)D不足的糖尿病病人發生DPN的風險增加。一項納入6項臨床研究、1484例2型糖尿病病人的薈萃分析發現,維生素D缺乏的2型糖尿病病人DPN患病風險顯著增加(OR為 2.88,95%CI為1.84～4.50)[9]。Skalli等[10]研究顯示,111例2型糖尿病病人中DPN發生率為55.85%,且與病人年齡、病程及維生素D水平相關。Ahmadieh等[11]報道血清25(OH)D缺乏(<20 ng/ml)是2型糖尿病病人發生DPN的獨立危險因素,OR值為4.5(95%CI為1.6～12)。中國學者針對861例2型糖尿病人群的一項橫斷面調查研究發現,與非DPN人群和亞臨床DPN病人比較,DPN病人血清維生素D水平顯著下降,維生素D缺乏是DPN發生的獨立危險因素(OR為2.59,95%CI為1.48～4.53)[12]。另一項研究認為,2型糖尿病病人血清維生素D水平不僅與糖尿病神經病變的嚴重程度相關,也與神經傳導速度下降顯著相關[13]。土耳其學者發現,與正常對照人群比較,DPN病人血清維生素D水平顯著降低,而維生素D結合蛋白和維生素D受體水平無差異[14]。

4 維生素D缺乏導致DPN的可能機制

維生素D缺乏導致DPN的機制尚未闡明,有關研究仍處在初步探索階段。研究表明,維生素D可以通過增加胰島素敏感性,促進胰島素分泌,從而有利于血糖更好地控制[15-16]。同時,糖尿病病人體內存在炎癥因子的升高,維生素D可能通過抑制炎癥因子,如轉化生長因子β(TGF-β)、白介素-6(IL-6)和白介素-1(IL-1)等的分泌,從而減少微血管炎癥反應的發生。維生素D通過減少炎癥因子的分泌從而降低糖尿病視網膜病變及糖尿病腎臟病變的發生已得到證實[17-18]。此外,維生素D是一種神經營養物質,能調節神經肌肉功能和神經元細胞及髓鞘的修復、生長,調控神經細胞生長相關基因的表達[19]。動物實驗發現,維生素D缺乏可導致糖尿病大鼠神經生長因子生成減少,而維生素D衍生物可刺激神經生長因子的生成并防止其缺乏[20]。Zhou等[21]對維生素D缺乏導致DPN發生的機制進行了探討,結果發現高血糖上調糖尿病大鼠24-羥化酶的表達,催化1,25(OH)2D3轉化為無活性的產物,進一步導致神經鞘細胞分泌神經生長因子減少,最終導致神經病變的發生。因此,維生素D缺乏可能通過損害周圍神經細胞、抑制神經感受器功能、減緩神經細胞修復等導致及加重DPN的發生。

5 維生素D治療DPN的研究

盡管許多流行病學調查研究發現維生素D缺乏與DPN發生存在相關性,但使用維生素D制劑治療DPN的臨床資料仍非常有限。Riaz等[20]的研究發現,維生素D衍生物CB1093可劑量依賴地促進非糖尿病大鼠神經生長因子的產生,并改善鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病大鼠神經生長因子的缺損,從而修復神經損害。一項隨機、雙盲臨床研究發現,含有槲皮素、維生素C和維生素D3的復合劑QR-333能夠顯著改善DPN病人癥狀,改善生活質量[22]。Lee等[23]報道,DPN病人給予維生素D治療3月,疼痛癥狀評分改善接近50%。Shehab等[24]進行的一項隨機、前瞻性臨床研究發現,57例DPN病人口服維生素D治療8周,血清維生素D水平和疼痛癥狀評分顯著改善,但病人神經缺陷評分和神經傳導速度無改善。Basit等[25]對143例2型糖尿病合并痛性神經病變病人給予一次大劑量維生素D(600 000U)肌肉注射治療,結果發現病人25(OH)D水平,疼痛癥狀,疼痛總評分以及簡化版McGill疼痛問卷表(SF-MPQ)評分均顯著改善。

綜上所述,多數研究表明維生素D缺乏與DPN的發生、發展密切相關,但維生素D與DPN的關系仍需在不同種族、不同年齡、不同性別人群中進一步研究證實。維生素D缺乏導致DPN發生的具體機制仍待進一步研究。補充維生素D為DPN的治療開辟了一個新的方向,但仍需大樣本、前瞻性臨床試驗進一步研究補充維生素D是否可以預防或者延緩DPN的發展。

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江蘇省衛生計生委預防醫學科研項目(2015053)

210028 江蘇省南京市，南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌科(謝紹鋒，劉超)；210029 江蘇省南京市，南京中醫藥大學附屬醫院內分泌科(黃莉吉)

劉超，Email：profliuchao@163.com

R 587.2

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.11.026

2016-12-10)