左心耳封堵治療的最新研究進展

蘇 晞

(武漢亞洲心臟病醫院，湖北 武漢 430022)

左心耳封堵治療的最新研究進展

蘇 晞

(武漢亞洲心臟病醫院，湖北 武漢 430022)

心房顫動(Af)是一種常見的心律失常，卒中是房顫最嚴重的并發癥。卒中預防是Af治療的重要組成部分，經皮左心耳封堵是Af患者血栓栓塞事件預防的一種有效替代治療方法。本文綜述了左心耳封堵治療的最新研究進展。

心房顫動；卒中；左心耳封堵

心房顫動(atrial fibrillation，Af)是一種常見的心律失常，國人患病率為0.77%，人群發病率為1.22 ‰[1]。Af的主要危害是引起卒中和誘發心力衰竭，非瓣膜性房顫(NVAF)是缺血性卒中的獨立危險因素。研究顯示，NVAF發生栓塞事件的危險為5%/年，是無Af患者發生率的5.6倍，占所有腦栓塞事件的15%～20%。Af患者隨訪研究[2]顯示，5年卒中發生率高達20～25%，卒中后一年死亡率達30%。Af引起卒中的高致殘率和致死率，造成了巨大的個人、家庭和社會負擔。因此，Af治療的主要目標之一是預防卒中。左心耳封堵(LAAC)治療是新近發展起來的預防Af并發卒中的一種有效方法，尤其適宜于有華法林治療禁忌證的患者。

1 NVAF并發卒中的預防

預防Af患者缺血性卒中的常用方法，包括藥物抗凝治療和非藥物抗栓治療，藥物抗凝治療是Af治療預防卒中的基礎，也是Af治療的核心。國內應用的抗凝藥物(OAC)主要是華法林，近年來新型抗凝藥物(NOAC)使用比例逐漸增高。但由于各種因素的影響，Af患者抗凝治療比例低，依從性差，臨床應用受到限制。有文獻報道[3]，國人CHA2DS2-VASc評分≥2的房顫患者接受OAC的比例為36.5%[3]；接受抗凝治療患者一年內停藥的比例高達44.4%[4]。

研究證實，非瓣膜性房顫(NVAF)并發卒中的主要原因是左心耳內血栓形成和脫落[5]，關閉左心耳可以達到減少或預防卒中的目的。基于這樣的假設，十多年來國際上進行了多項臨床研究，目前證實，LAAC預防NVAF患者卒中的安全性和有效性。關閉左心耳的方法包括經皮LAAC和外科封閉/切除左心耳。經皮LAAC治療系指使用特制的封堵設備，造成左心耳閉塞，從而達到預防Af血栓栓塞的目的，是近年來發展起來的一種創傷較小、操作簡單、耗時較少的治療方法。目前經皮LAAC適應證為:CHA2DS2-VASc評分≥2 NVAF患者，同時具有下列情況之一:不適合長期規范抗凝治療；長期規范抗凝治療的基礎上仍發生腦卒中或栓塞事件；HAS-BLED 評分≥3，可行經皮LAAC治療預防血栓栓塞事件(推薦Ⅱa、證據B)[6]。

2 左心耳封堵治療相關的最新臨床試驗

既往已有多項臨床研究證實，LAAC預防NVAF患者卒中的安全性和有效性，包括PROTECT-AF研究[7]、CAP研究[8]、ASAP研究[9]、PREVAIL試驗[10]以及多項薈萃分析[11～13]；在卒中發生風險較高的NVAF患者中，LAAC治療在減少心腦血管不良事件復合終點的發生方面優于華法林；對于有華法林治療禁忌證的Af患者，LAAC可作為預防血栓事件的替代治療。

新近又有多個有關LAAC治療的臨床研究報告，包括“ACP左心耳封堵治療的房顫患者卒中預防作用”[14]、EWOLUTION研究[15]、Watchman設備在美國上市后的注冊研究[16]、“Watchman左心耳封堵的長期事件發生率”[17]等，目的是進一步評價采用LAAC治療的安全性和有效性，主要內容涉及封堵設備、操作技術、臨床療效和安全性。

“左心耳封堵治療的房顫患者卒中預防作用:ACP多中心應用經驗”研究[14]探討ACP設備用于AF患者卒中預防的安全性、可行性和封堵效果。收集22個中心連續治療患者的數據，共有1047例患者被納入研究，手術成功率為97.3%，52例(4.97%)圍術期主要不良事件。1001/1019(98.2%)例成功植入設備患者完成隨訪(平均13個月，共1349患者年)。一年全因死亡率為4.2%，無設備相關的死亡。隨訪期間，共有9例卒中(0.9%)和9例短暫腦缺血發作(TIA)(0.9%)，血栓栓塞事件發生率為2.3%/年(31 / 1349患者年)，較根據CHA2DS2-VASc評分所得基線卒中風險降低59%；共有15例主要出血(1.5%)，主要出血事件發生率為2.1%/年(28 / 1349患者年)，較根據HAS-BLED評分所得基線出血風險降低61%；LAAC術后阿司匹林單藥治療或不治療，長期隨訪出血性卒中和出血事件減少。結論:研究證實，ACP設備行LAAC有較高的手術成功率和良好的預防房顫相關血栓栓塞的效果；LAAC減少出血事件結果可能導致抗血栓治療方案的改變。

EWOLUTION研究[15]是一項多中心、注冊研究。研究目的是獲得LAAC手術成功率和并發癥的臨床資料、術后30天出血、卒中/TIA發生率 。共納入1021名受試者，多為卒中高危[平均CHADS2評分(2.8±1.3)分，CHA2DS2-VASc評分(4.5±1.6)分]和中-高危出血風險人群[平均HAS-BLED評分(2.3±1.2)分]，半數受試者(45.4%)有TIA、缺血性卒中或出血性卒中史，62%患者被醫生確認不適合NOAC治療。手術成功率為98.5%，植入患者無分流或微量殘余分流率達99.3%。術中、術后1天發生嚴重不良事件(SAE)31例，30天總死亡率為0.7%，手術30天內最常見的SAE是需要輸血的大出血，不適合接受OAC患者30天SAEs發生率明顯低于適合接受OAC患者(6.5 vs 10.2%，P= 0.042)。結論:左心耳封堵治療具有較高的手術成功率和較低的圍術期風險，即使在卒中、出血風險較高的人群，植入技術的改善，減少了由于圍術期并發癥對治療策略選擇的限制。

Watchman設備在美國上市后的注冊研究[16]，是一項多中心、前瞻性注冊研究。研究目的是評估Watchman在美國上市后，真實世界臨床應用的手術安全性和并發癥發生率。共納入3822例患者，由來自美國169家中心的382位術者完成，70%的術者為沒有植入經驗的新術者。主要并發癥為心包積液、需心外科手術急救、卒中、器械栓塞以及死亡。手術成功率為95.6%，平均手術時間為50分鐘，并發癥發生率為1.36%。最常見的并發癥為需干預治療的心包積液(1.02%)，其中2/3需外科干預，1/3可介入治療；手術相關的卒中、死亡率均為0.078%；器械栓塞發生率為0.24%，5例血栓發生于術中，3例血栓發生于患者院內恢復期。該研究證實，即使無經驗術者操作，LAAC手術成功率仍然高、并發癥發生率低。

近日，在TCT會議上公布了“WATCHMAN左心耳封堵的長期事件發生率:PROTECT-AF研究5年和PREVAIL研究3年隨訪結果”[17]，研究匯總和分析了兩個隨機對照研究后續長期隨訪過程中的復合臨床事件發生率，對象多為卒中高危和出血中-高危人群。以LAAC患者的CHA2DS2-VASc評分3.4為依據，基線卒中風險為3.6%。手術相關并發癥包括心包積液4.4%、大出血2.3%、手術相關卒中1%、裝置栓塞0.5%；術后缺血性卒中、出血性卒中和主要出血的RR值分別為1.35、0.16、0.62；封堵患者卒中致殘率(改良Rankin評分)分別為75.8%(0～2)，3%(3)，15.2%(4～5)，和6.1%(6)。研究認為，通過對臨床研究數據的整合、長期隨訪觀察，獲得最完整的療效評價。對于抗凝治療高風險人群，左心耳封堵治療后心腦血管事件發生率持續低于預期，且術后卒中多為非致殘性卒中，進一步證實了LAAC治療策略的有效性。

盡管越來越多的研究顯示LAAC可以有效降低NVAF患者的卒中風險，但也有不同的觀點和反對意見[18，19]，該手術不應該普遍用來代替OAC治療，而且在某些情況下，NOAC預防卒中方面可能優于LAAC。有一項薈萃分析[20]匯總7個隨機對照試驗(n= 73978)，使用隨機效應模型比較匯總的數據，從而比較LAAC、NOAC和華法林治療的有效性和安全性。有效性以卒中、全身性栓塞和全因死亡率表述，安全性以主要出血及手術相關并發癥表述。與華法林相比，NOAC可以降低全身性栓塞(OR0.84；95%CI，0.72～ 0.97；P= 0.01)和全因死亡率(OR0.89；95%CI，0.84～0.94；P< 0.001)，提高安全性(OR0.79；95%CI，0.65～0.97；P= 0.026)；而LAAC和華法林治療的療效終點沒有任何區別，但LAAC并發癥較多(OR1.85；95%CI，1.14～ 3.01；P= 0.012)。

3 存在的問題及展望

任何能夠預防卒中的措施都將對臨床實踐和衛生保健體系產生重要影響。目前研究表明LAAC安全有效、簡單易行、創傷小，但臨床應用的病例數量尚有限，仍需要更大的樣本和臨床隨訪證實其遠期療效和安全性。目前還有多項LAA封堵/切除的臨床試驗正在進行中[21]，其試驗數據將告訴我們LAAC預防卒中的實際價值、哪些患者可能從LAAC治療中受益最多、其與NOAC的療效和安全性對比結果、哪些患者無法耐受各種抗凝治療和新型LAAC裝置的設計和開發進展。左心耳封堵器操作技術要求高，有一定的圍術期并發癥，需要有經驗的團隊配合，包括心臟超聲、心臟外科、麻醉和需要配套的術后的管理和隨訪團隊。

LAAC治療臨床應用的制約因素和存在的問題還較多，包括術后早期在封堵器表面可形成血栓和器械周圍殘腔血流，故有并發血栓栓塞的風險；Af發生腦卒中并不都是心源性的，左心耳也并不是左心血栓的唯一來源，即使進行了左心耳的切除或封堵，Af的抗凝治療也是必不可少的；左心耳也是人體有用的器官，左心耳的去除或堵閉是否會影響心臟的功能；缺乏左心耳封堵與NOAC相對比的研究；心臟外科手術結扎左心耳常常存在殘余分流，更容易形成血栓，故外科處理左心耳的方法需要改進。這些都需要大型、多中心、長期安全性和療效性的隨機試驗研究。

目前，針對經皮LAAC治療發布了多個專家共識和建議，2014年EHRA/EAPCI “經導管左心耳封堵的專家共識”、2014年CSPE/CSC “左心耳干預預防心房顫動患者血栓栓塞事件:目前的認識和建議”、2015年SCAI/ACC/HRS “左心耳封堵的制度和操作要求”、2015年ACC/HRS/SCAI “經皮植入左心耳封堵裝置推薦聲明”、 2016年“經皮左心耳封堵:定義、終點、臨床研究數據收集要求的慕尼黑共識”等，以解決運用新型技術治療Af過程中的問題。共識和建議對LAAC治療進行了概述，并提出了關于植入、操作者培訓、護理流程及患者選擇等方面的推薦意見。指出對這項技術的推廣應深思熟慮，并強調應組建多學科心臟團隊，并進行討論，團隊中應包括藥物治療專家、手術專家、影像學檢查專家以及麻醉專家，除了有心臟外科醫生作為緊急情況的支持此外，手術評估、術后評估和隨訪應該標準化，這樣LAAC才能更好的應用于Af患者，減少卒中發生。

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The latest research progress in left atrial appendage occlusion therapy

SU Xi

(Wuhan Asia Heart Hospital，Wuhan 430022，China)

Atrial fibrillation (Af) is a common cardiac arrhythmia.Stroke is the most serious complication of Af.Therefore，stroke prophylaxis is a crucial component in management of atrial fibrillation.Percutaneous left atrial appendage occlusion may be an effective alternative treatment for prevention of thromboembolic events in AF patients.This article reviews the latest research progress in left atrial appendage occlusion therapy.

Atrial fibrillation: Stroke: Left atrial appendage occlusion

蘇 晞，男，主任醫師，碩士生導師。中華醫學會心血管病分會委員，中華醫學會心電生理和起搏分會委員。研究方向：冠心病、心律失常、結構性心臟病介入檢查和治療技術。

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1672-6170(2017)01-0009-04

2016-11-15)