甲狀腺乳頭狀癌手術方式的選擇

馬 珊，尹樂平

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院甲狀腺血管外科，四川 成都 610072)

甲狀腺乳頭狀癌手術方式的選擇

馬 珊1，尹樂平2

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院甲狀腺血管外科，四川 成都 610072)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是一種常見的內分泌系統惡性腫瘤，這些年來，甲狀腺乳頭狀癌患者逐年增加，但甲狀腺乳頭狀癌手術方式的選擇仍存在一些爭議，本文就甲狀腺乳頭狀癌手術方式的選擇進行綜述。

甲狀腺乳頭狀癌；甲狀腺切除范圍；淋巴結清掃

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是一種常見的內分泌系統惡性腫瘤，占甲狀腺癌總數的89%，多數PTC具有發展緩慢、預后較好的特點，術后10年生存率可達到90%[1，2]，但仍然具有惡性腫瘤的共同特點——復發和轉移，部分患者死于術后復發及遠處轉移。國內文獻顯示，PTC經過手術治療后10年復發率為4.7%～12.6%[2]。2016 NCCN報道稱，分化型甲狀腺癌患者數十年內的復發率達30%，其中66%的復發發生在首次手術后的10年內；復發人群中，8%的人最終死于癌癥[3]。復發將對患者心理、生理造成巨大影響。目前，外科手術治療是PTC治療中最有效的方法，但PTC手術方式的選擇仍存在一些爭議，本文就PTC手術方式的選擇進行綜述。

1 PTC的手術方式

PTC的手術方式主要分為兩部分，即甲狀腺切除和淋巴結清掃。目前，國內、外學者認同的甲狀腺切除范圍有：①患側腺葉+峽部切除術；②患側腺葉+峽部切除+對側腺葉次全/部分切除術；③近全甲狀腺切除術；④全甲狀腺切除術。國內、外學者認同的頸淋巴結清掃術包括：①中央區頸清掃術(CND)，②根治性頸部清掃術(RND)，③改良根治性頸清掃術(MRND)，④選擇性頸清掃術(SND)，⑤擴大頸清掃術(END)。其中，病灶直徑大于4 cm或明確的腺體外侵犯者推薦行甲狀腺全切+患側中央區及頸側方淋巴結清掃；明確存在淋巴結轉移的，推薦行治療性淋巴結清掃。這兩種情況下的手術方式已趨于統一，分歧較少。但對于病灶直徑在4 cm以內的患者，甲狀腺切除范圍仍存在爭議；同時，對微小癌是否進行中央區預防性清掃、非微小癌是否進行頸側方淋巴結預防性清掃也還存在較大分歧。

2 甲狀腺切除范圍的爭議

2.1 直徑≤1 cm單側病灶 對于直徑≤1 cm單側病灶患者，部分學者認為，首次手術殘余甲狀腺是PTC術后復發的重要因素，因此，所有甲狀腺癌患者都應行全切手術。Ogilvie等[4]對130例病灶直徑<1 cm且沒有頸側方轉移的PTC患者進行術后隨訪，發現病灶直徑6～10 mm的患者與病灶直徑<6 mm的患者相比，二者中央區伴有淋巴結轉移的比例分別為23%和4%，同時通過術后對病灶的病理學研究，發現病灶6～10 mm的患者多灶發展和不良病理特征的可能性更高。因此，作者認為對于>6 mm的PTC患者，建議行甲狀腺全切。但Bilimoria等[5]對52173例PTC患者進行研究時發現，當病灶直徑小于1 cm時，全切與側葉切除的術后復發率和生存率無統計學意義，因此，他認為對于病灶直徑<1 cm的PTC患者可以行側葉切除。近年來，越來越多的學者認為，在沒有放射史以及其他危險因素時，直徑<1 cm的單發PTC患者，因其復發率低、生存率高的特點，初次手術進行側葉切除已經足夠[6]。

2.2 直徑1～4 cm單側病灶 對于直徑1～4 cm單側病灶患者，既往的指南或專家共識均推薦行甲狀腺全切，但2015年ATA指南修訂后指出，對于此類患者，可行甲狀腺全切也可行腺葉切除。支持全切者認為：①全切可以降低PTC由患側向對側轉移的風險，可以降低復發率，提高生存率，Duren等[7]對1000例隨訪30年的PTC患者進行研究發現，側葉切除生存率為76%，全切或近全切生存率為92%；②全切后的患者必要情況下可繼續進行術后的I131治療，減少二次手術的風險，③全切患者還可有效檢測甲狀腺球蛋白(TG)變化，從而可以更及時的發現癌的復發和轉移。但是，反對全切者則認為：①甲狀腺患者側葉切除術，可以保留對側正常甲狀腺組織的功能；②側葉切除減少了手術中甲狀旁腺和喉返神經的損傷風險，減少了術后并發癥的發生，提高了患者的術后生活質量，Haigh等[8]對SEER數據庫中5432例PTC患者(甲狀腺全切除術者4612例，甲狀腺腺葉切除術者820例)進行統計分析后發現，甲狀腺全切除術組和甲狀腺腺葉切除術組之間的10年總體生存率無差異，同時進行甲狀腺全切、腺葉切除的患者，甲狀旁腺的損傷率分別為12.4%、3%。③甲狀腺側葉切除復發率并不高。④即使復發，再手術也并不困難。

3 淋巴結清掃范圍的爭議

3.1 中央區淋巴結清掃 對于明確中央區存在轉移的患者，行治療性清掃已達成共識，而非微小癌行預防性中央區清掃的指針也趨于明確。爭議主要集中在微小癌預防性中央區淋巴結清掃。反對清掃的理由有：①微小癌不進行預防性中央區清掃，即使術后發現中央區淋巴結轉移再次手術，患者的生存率仍然不會受到影響，行預防性中央區淋巴結清掃并不能顯著改善患者的預后；Kowalski等[9]在對88例未行中央區清掃術的患者進行術后隨訪時發現，只有11例患者出現中央區淋巴結轉移，這些患者隨后再次行治療性清掃，術后繼續隨訪，10年后統計發現有轉移和無轉移的兩組患者在預后上無明顯差異；Hay[10]在對900例腫瘤平均直徑為7 mm患者進行觀察發現，術后20年和40年復發率分別為6%和8%，由此可以看出，對于微小灶而言，無論何種手術方式，術后復發率都較低，②中央區淋巴結清掃增加了喉返神經損傷和甲狀旁腺功能減退的危險，de Carvalho 等對580例患者進行隨訪，發現行預防性中央區淋巴結清掃組的暫時性和永久性低鈣血癥的發生率分別為46.1%和11.8%，永久性喉返神經損傷發生率為5.9%[11]。而支持預防性中央區淋巴結清掃的觀點有：①甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結轉移率高，轉移率為15%～50%，同時存在較多的隱匿性轉移[12]，如果不清掃，將導致轉移灶殘留，進而出現復發。Ji等[13]在對單灶性PTC進行研究時發現，微小癌患者的淋巴結轉移區域主要存在于患側中央區淋巴結，由此可以看出，對患側中央區進行預防性清掃是有意義的。同時，Podnos等[14]研究顯示，無淋巴結轉移者的14年存活率為82%，有轉移者為70%，同時在保留中央區時復發率將明顯增加，再次手術可能因組織粘連、瘢痕形成使得手術難度和并發癥發生概率提高，同時清掃的徹底性難以得到保障；②雖然進行預防性中央區清掃被認為會導致手術并發癥的增加，但Hauch[15]在對不同手術量的三組醫師進行對比時發現，高手術量組醫生的總體并發癥率低于低量組，同時，高、中、低手術量組喉返神經損傷率依次為7.5%、13.4%、18.9%，其中高手術量組永久性喉返神經損傷和甲狀旁腺功能減退者幾乎沒有。因此他認為經驗豐富的醫生，行中央區淋巴結清掃是安全的。基于上述觀點，預防性中央區淋巴結清掃雖然不能保證對生存率有顯著意義，但可以減少復發率，減少因復發再次手術造成的負擔，同時對于大手術量醫生，該術式并不會增加并發癥的發生概率。

3.2 頸側方淋巴結清掃 對于甲狀腺微小乳頭狀癌患者，支持頸側方清掃的文獻指出：甲狀腺微小乳頭狀癌頸側方淋巴結存在不低的轉移率，因此行頸側方淋巴結清掃有助于更為徹底地去除病灶。但反對進行頸側方預防性清掃的學者對未進行頸部淋巴結清掃的PTC患者進行術后隨訪發現，復發病例數量并不多，是因為術后內分泌抑制治療或放射性碘治療減少了復發還是其他原因并不清楚。同時，反對清掃的學者還發現，即使存在頸部淋巴結轉移，進行二期頸部淋巴結清掃并不改變預后。他們認為：①微小癌患者發生頸側方淋巴結轉移者較少，盲目清掃并不合理；②即便存在頸側方淋巴結轉移，大多只是微小轉移灶，并不影響預后，規范化治療后，復發率并不高；③即便復發，由于第一次手術未達頸側方，再次行功能性頸清手術時不存在瘢痕、粘連，手術并發癥不會升高，再次手術依然不會改變預后；④微小轉移灶在術后放射性碘治療中進行處理和加強隨訪即可解決，清掃僅能減少藥物的劑量[16]；⑤頸清存在損傷神經、血管、淋巴管的風險，導致術后并發癥的增加。一項研究報道稱改良型頸部清掃術后27%的患者感覺肩無力，4.5%患者發生乳糜漏。同時，膈肌麻痹、霍納綜合征、頸叢神經病理性痛綜合征等的發生率超過1%[17]。綜上所述，目前不主張對甲狀腺微小乳頭狀癌患者常規行預防性頸側方淋巴結清掃。

對于病灶直徑介于1～4 cm的PTC患者，預防性頸側方淋巴結清掃過去被認為是有必要的，但新版指南對預防性清掃持中立態度，綜合國內外文獻，支持行頸側方淋巴結預防性清掃的學者認為：①對于病灶直徑介于1～4 cm的患者，頸側方淋巴結的轉移率并不低，不進行清掃則有轉移淋巴結殘留的風險，將會引起復發。Tomoda等[18]通過對83位PTC術后患者隨訪發現，術中未進行頸部淋巴結清掃的患者，頸部轉移淋巴結以平均1.4 mm/年的速度長大，并且淋巴結增長速度大于3 mm/年的患者，其死亡風險會增高。同時Hwang等[19]發現，B超對甲狀腺癌頸側區淋巴結轉移診斷的敏感性和特異性分別為93.8%和80.0%。如果將B超作為術前的評估手段，則假陽性率和假陰性率分別為1.9%和2.9%[20]。由于頸部彩超的局限性使得通過彩超決定是否清掃并不完全合理，而預防性清掃可以保證治療的充分性。②清掃有助于對疾病進行完整的分期分級，如果行頸側方淋巴結預防性清掃后，病檢結果證實存在轉移，將會讓45歲以上的患者其AJCC分級從III級上升到IV級，進而使得治療、隨訪方案發生明顯改變；③清掃后如需行放射性碘治療，可以使放射性碘劑量減少，Hartl等證實cN0、cN1平均放射性碘劑量分別為30、100 mCi[16]；④在并發癥方面，文獻報道在有經驗的醫生行功能性頸部清掃后副神經和頸叢的永久性后遺癥的發生率可<5%[21]。頸淺神經、舌下神經、臂叢、膈神經以及頸交感神經損傷等較少見[22]。反對預防性頸側方淋巴結預防性清掃的學者認為：①對于術前并未發現頸側方淋巴結轉移的患者，行頸側方預防性清掃后，并非都存在淋巴結轉移。為了部分患者的利益而對所有患者行淋巴結清掃，所造成的額外損傷是不合理的。Ducoudray[23]統計了603例患者發現，淋巴結術前“陰性”的患者中只有8%的患者發生側方淋巴結的轉移。②如出現復發，再次手術，術后的復發率和死亡率并不會發生顯著改變。③即便存在轉移，治療性清掃可能是過度治療，行放射性碘治療和內分泌抑制治療足以控制復發，患者不能從擴大的手術中受益，Lee[24]研究發現，對術前未發現頸側方淋巴結轉移的患者進行清掃與否，都不會影響其術后的復發率。④擴大手術范圍地將不可避免帶來創傷和并發癥的增加，盡管并發癥發生率不高，但一旦發生將對患者造成痛苦和負擔。

目前，對于手術方式的選擇，臨床上主張制定個體化治療方案，單純從病灶大小、年齡等有限的因素粗糙地決定患者是否行預防性清掃是不合理的，在持不同觀點學者的分歧中，國內外專家均支持結合多種因素決定清掃范圍，但術前如何確定頸部淋巴結有無異常，目前缺乏準確方法。目前B超作為首選檢查用于評估甲狀腺及頸淋巴結情況，但Hwang等[19]發現，B超對甲狀腺癌中央組淋巴結轉移診斷的敏感性和特異性分別為30%和86.8%，而對頸側區淋巴結轉移診斷的敏感性和特異性分別為93.8%和80.0%，其診斷價值高于中央組。如果將B超作為術前的評估手段，則假陽性率和假陰性率分別為1.9%和2.9%[20]；由于彩超的局限性，Machens過研究指出，中央區淋巴結轉移數量越多，頸側方淋巴結轉移概率越高，Mercante[25]還通過進一步研究發現，中央區淋巴結轉移數量≥ 3個是頸側區淋巴結轉移的重要影響因素；與此同時，天津醫科大學對71例頸側方轉移患者的單因素分析提示：男性、中央區淋巴結存在轉移、中央區淋巴結轉移數量多為側方淋巴結轉移的危險因素，其中中央區淋巴結轉移數量大于6枚者均有側方轉移，雖然中央區淋巴結具體轉移數量與頸側方淋巴結的轉移的關系尚不明確，但可以預測的是：當中央區淋巴結轉移數量達到一定數目時，側方淋巴結發生轉移并達到清掃指征的準確性越高[26]。除上述因素外，隨著分子生物學的發展，BRAF基因、RAS基因、CD147的表達等在對PTC的淋巴結轉移、預后方面也日漸體現出了重要作用，目前研究表明，分子分型可能對手術方式的確定有一定的意義。Yip等[27]報道，106例BRAF V600E基因突變陽性和100例BRAF V600E陰性的PTC患者都未行淋巴結清掃術，術后進行回顧性對照研究，11例突變陽性患者因腫瘤復發或病灶殘留需再次手術，而突變陰性患者中僅3例需要再手術，因此他提出BRAF V600E 突變與PTC 的復發和再手術密切相關，對于發現BRAF V600E 突變的患者，初次手術可能需要擴大甲狀腺切除和淋巴結清掃的范圍。

4 小結

近年來PTC發病率日益增高，手術方式不斷改進，希望在減小創傷的同時對該疾病進行精確、適當地治療，減少復發和死亡。對于腫瘤直徑<1 cm、無甲狀腺外侵犯、無頭頸部放射史等的低危組PTC患者，初次手術僅行甲狀腺腺葉切除，目前已基本得到了國內外專家的認可。但對于腫瘤直徑1～4 cm的PTC患者，最終手術方式的選擇應在充分考慮臨床分期，病理組織類型，頸淋巴結轉移等的情況下綜合判斷。

影響預防性中央區淋巴結清掃的因素主要是并發癥的出現，排除該因素的影響，預防性中央區淋巴結清掃在不顯著增加創傷的同時可以為患者帶來更大的利益。而微小癌患者常規行預防性頸側方淋巴結清掃卻不能帶來明顯的好處。頸側方淋巴結清掃的爭議主要集中在病灶直徑介于1～4 cm的患者中，指南對是否常規清掃也未作推薦，整體來看，清掃或不清掃必將分別對無轉移和有轉移的患者帶來不利影響，文獻表明年齡、性別、病灶數量、中央區淋巴結轉移數量等客觀情況均可對側方淋巴結轉移產生影響[28]，單純憑借其中某一因素決定手術范圍顯然不合理，但各因素之間相互影響的關系目前尚無明確報道，綜合評估尚有待解決。隨著分子生物學的發展，分子分型以及基因改變的檢查在對PTC的淋巴結轉移、預后方面發揮了重要作用，可能對手術方式的確定有一定的意義[29]。

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Choice of surgical method of thyroid papillary carcinoma

MA Shan，YIN Le-ping

R736.1

B

1672-6170(2017)03-0124-04

2017-01-13；

2017-03-24)