結直腸癌與腸道菌群及飲食構成的關系

楊虎強，王 康，羅 斌

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院胃腸外科，四川 成都 610072)

*通訊作者

結直腸癌與腸道菌群及飲食構成的關系

楊虎強1，王 康2△，羅 斌2

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院胃腸外科，四川 成都 610072)

結直腸癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，隨著人們的生活水平提高，其發病率和死亡率均保持上升趨勢。對人們的健康構成了嚴重的威脅，同時造成了嚴重的醫療負擔。隨著內鏡診療技術的發展及推廣，結直腸癌的早診早治取得較大進展，但很大部分患者一經診斷，就已經處于中晚期，失去根治機會[1]。目前結直腸癌確切病因仍然未知，但大量研究表明，結直腸癌與人的遺傳因素、生活環境、飲食習慣有很大關系。20世紀70年代腸道菌群與結直腸癌的相關性假設就已經首次提出，近年來，腸道菌群與結直腸癌的相關性研究不斷深入，人們逐漸認識到腸道菌群在結直腸癌的發生發展過程中發揮著不可忽視的作用，而腸道菌群構成與人群的飲食構成有密切關系。以下就結直腸癌與腸道菌群及飲食構成的關系作一綜述。

1 腸道菌群特點

腸道菌群是指健康人體消化道內寄居的巨大而復雜的微生物群落。從出生起，人的胃腸道黏膜就有大量細菌定植，成年后人體胃腸道的細菌趨于穩定，其數量約有104個之多，是人體細胞總數的10倍，這些細菌至少有100個不同種類[2]。近年來越來越多的研究表明腸道菌群并不是一個“無用的器官”，其定在腸道內，與宿主相互作用。腸道正常菌群結構及生理活性與人體健康密切相關[3]。腸道內定植了數量眾多、種類豐富的腸道菌群，它們和宿主間形成了互利共生的關系。腸道菌群根據其作用及特點主要分為3類：a 生理性細菌：是腸道的優勢菌群，為專性厭氧菌，是腸道菌群的主要構成者，占到腸道菌群99%以上；b 病原菌：這類細菌當機體健康時，很難長期定居在腸道內，當數量超過一定程度時，會引起人體疾病發生，如金黃色葡糖球菌、銅綠假單胞菌以及變形桿菌等；c 條件致病菌：這類細菌大多數是腸道長居菌群，正常情況下對人體無害，當特定條件下會產生有害代謝物，破壞腸道屏障及免疫功能，對人體有害，如大腸桿菌、沙門氏菌等。腸道菌群會對人體產生多方面的影響：參與氨基酸、脂肪、糖類等的分解及消化吸收，為宿主提供所需要的各種營養物，促進腸上皮生長發育；調控宿主免疫功能，可激活機體細胞免疫和體液免疫應答而發揮抗腫瘤作用[4]；形成菌群屏障，保護宿主正常的解剖學及組織學結構。

2 結直腸癌患者與健康成人腸道菌群構成差異

近年來，隨著對腸道菌群的認識。研究[5]提示結直腸癌患者與健康人群腸道菌群的構成或活性存在明顯差異。結直腸癌患者腸道存在不同程度菌群失調，與健康人相比，總的菌群結構相似，然而結直腸癌患者菌群的多樣性較低。腸道菌群失調是指腸道菌群種類、數量以及定位的改變。一些特殊類型變形桿菌、彎曲桿菌、產腸毒素脆弱擬桿菌、消化鏈球菌等被發現在結直腸癌患者腸道中的含量明顯高于健康人群。Scanlan等[6]用16 s rRNA基因變性梯度凝膠電泳和核糖體基因間隔分析(RISA)比較結直腸癌患者與健康人群糞便中柔嫩梭菌和糞球菌的穩定性和多樣性，結果顯示結直腸癌患者組菌群穩定性較健康組下降，多樣性較健康組增加，結直腸癌患者的結腸中脫硫弧菌屬、大腸桿菌、腸球菌、變形桿菌等含量遠高于正常人群。Mira-Pascual等[7]研究發現菌群異常程度與疾病進展和病情嚴重度相關。

3 腸道菌群與結直腸癌的發生機制

研究表明腸道菌群失調與結直腸癌的發生有密切關系[8]。目前腸道菌群失調在結直腸癌發病中的具體機制尚不完全明確。可能有以下兩個方面：

3.1 腸道菌群能產生促進結直腸癌發生的代謝產物 研究[9]證實腸道厭氧菌能將殘留在腸道內的膽汁酸，通過7a脫羥基作用產生次級膽汁酸(脫氧膽酸、石膽酸等)，次級膽汁酸能影響有絲分裂過程，誘導DNA損傷，并且可以誘導ROS的產生，增加結直腸癌的發生風險[10]。腸道菌群能產生使致癌物質發揮作用的各種酶類，如偶氮還原酶可以參與促進偶氮化合物轉化為致癌性芳香胺類[11]，研究表明[12]梭狀芽孢桿菌、脆弱擬桿菌及大腸桿菌具有較高的偶氮還原酶活性，有些細菌產生的β-葡苷酸酶可以降解多種葡苷酸，引起致癌物質如苯并芘進入腸道。結直腸癌患者體內硫化氫含量明顯高于健康者。鍛煉脂肪酸、氨基酸、有機酸等營養物質可被腸道內硫酸鹽還原菌還原并產生H2S氣體，H2S通過誘導DNA損傷、氧自由基(如活性氧中間體)的產生，抑制丁酸鹽(是腸上皮細胞的只要營養來源)利用從而誘導結直腸癌的發生。

3.2 腸道菌群失調可誘發腸道慢性炎性反應 炎癥在腫瘤發生過程中起關鍵作用。有研究[13]發現結直腸癌患者的正常結直腸黏膜存在慢性低度炎癥，強烈支持炎癥在結直腸癌變中起關鍵作用。腸道菌群失調介導的慢性炎癥狀態主要與免疫細胞及其產生的細胞因子有關，炎癥過程中產生的細胞因子及趨化因子包括IL-6、TNFα、IL-17、IL-23可促進血管形成以及抑制腫瘤免疫反應等多個階段參與腫瘤的增殖和存活[14]。研究發現結直腸癌患者腫瘤組織中的IL-23、IL-17表達水平顯著升高。IL-23是炎癥性腸道疾病和結直腸癌發展中的重要因子，Grivennikov團隊借助小鼠結直腸癌模型研究了IL-23和IL-17的作用，研究顯示小鼠結直腸癌模型中的IL-23和IL-17表達上調，這種表達上調發生在腫瘤發展早期階段。流式細胞術分析顯示，IL-23主要是由腫瘤組織中浸潤到基質的C11b+和F+/80+髓細胞產生。腸道共生菌是維持腸道產生基線水平IL-23的主要因素，該過程通過先天性免疫TLRS和MyD88完成。LEE[15]研究表明細菌通過TLR/MYD88信號轉導途徑誘導活性的細胞外調節蛋白激酶，使癌基因C-MYC發生磷酸化，通過翻譯后修飾提高C-MYC的穩定表達。而TLR或MDY88基因敲出的小鼠磷酸化的蛋白激酶和C-MYC蛋白均降低，腫瘤發生率下降。

4 腸道菌群與飲食構成關系

近年來研究發現腸道菌群與人們的飲食構成有密切關系，且飲食構成是決定腸道菌群的最重要因素[16]。不同飲食習慣的人群或者不同飼料喂養的動物，其腸道菌群組成有所差異。腸道菌群的變化對宿主的代謝產生較大作用，宿主的代謝也會引起腸道菌群的變化。糖、脂肪、纖維是人體所需營養素，會通過不同的途徑來影響腸道菌群的成分。糖類是人體主要的供能物質，研究[17]表明高糖飲食人群糞便中微生物的多樣性和豐富度較正常飲食人群低，其厚壁菌門數量顯著高于正常飲食人群，而擬桿菌數量會減少。擬桿菌是一類不形成孢子、有膽汁抗性，并且能夠吸收和降解多糖，幫助腸道細胞利用的厭氧革蘭氏陰性桿菌。擬桿菌的減少不僅會影響腸道微生態的平穩，而且還會減慢腸黏膜血管形成速度以及降低宿主免疫力等功能。脂肪是由甘油和脂肪酸組成的三酰甘油酯，脂肪的性質和特點主要取決于脂肪酸。脂肪酸擔任了傳遞訊息的使者，負責通知免疫細胞備戰或保持保持安靜；通知血管收縮或舒張；提醒血小板凝集或分開以決定血液是否凝結，并調節炎癥反應。正常攝入量的脂質不會引起腸道菌群失調，因為腸道菌群正常情況下是可以降低血脂含量的。但過高的脂類物質攝入超出腸道菌群降脂作用會引起脂代謝的紊亂，從而導致一些相關疾病的發生，例如非酒精性脂肪肝、肥胖、高脂血癥等。高脂血癥時可造成腸道內養料來源減少、改變氧化還原狀態以及破壞菌群賴以生存的微環境，從而引起腸道菌群失調，主要表現為雙歧桿菌、腸球菌和乳酸桿菌等腸道正常菌群數量明顯減少。膳食纖維不能被人體消化酶所分解，但其產生的乙酸、丙酸等鍛煉脂肪酸可以降低腸道pH值，減少有毒代謝產物產生，保護腸道黏膜屏障功能，增強機體的免疫力[18]。正常量的膳食纖維能促進益生菌的生長，但不攝入或過少攝入都會引起腸道菌群的改變，腸道有害菌和病原菌的種類和數量增加，尤其是大腸桿菌、鏈球菌及腐敗菌的增加[19]。腸道菌群反過來也會影響飲食成分(糖類、脂類等)的代謝情況。近年來眾多學者發現了腸道菌群對脂代謝的作用主要通過直接調節宿主脂肪存儲基因的表達活性，促進宿主脂肪的積累；以及腸道菌群的失調導致的腸道慢性炎癥，影響消化吸收，導致脂代謝異常。腸道菌群可以將不溶性的糖類轉化為可溶性的促進人體對糖類的吸收，也能分解葡萄糖形成乳酸參與膽固醇的代謝。因此改善腸道菌群結構，保證腸道正常菌群的功能對于機體的營養代謝至關重要，同時也為一些代謝疾病如糖尿病、高脂血癥的治療提供了保障。

綜上所述，結直腸癌對人類健康產生巨大威脅。雖然目前確切病因仍未知，但隨著對腸道菌群的深入認識以及腸道菌群檢測技術的提高，腸道菌群在結直腸癌中的作用越來越被認可。大量研究證明腸道菌群失調能通過引起腸道慢性炎癥、免疫功能紊亂以及產生有毒代謝產物參與結直腸癌的發生發展。而腸道菌群與人群飲食構成有密切關系。深入研究腸道菌群、飲食構成及結直腸癌的相互關系，將為我們進一步研究結直腸癌的確切病因提供基礎和依據，對結直腸癌的預防與治療產生深遠影響，從而為人類健康提供保證。

[1] 楊帆，馬丹，李兆申.早期大腸癌和癌前病變內鏡下切除治療的發展與現狀[J].中華消化內鏡雜志，2014，31：679-684.

[2] Castellarin M，Warren RL，Freeman JD，et al.Fusobacterium nucleatum infecti On is prevalent in human colorectal carcinoma[J].Genome Res，2012，22(2)：299-306.

[3] 賈盛儀，王莉莉，于新娟.腸道菌群參與結直腸癌發生的模式[J].世界華人消化雜志，2013，21(9)：779-784.

[4] 袁建云，周燕紅.腸道菌群調控腸黏膜免疫及抗感染功能的研究進展[J].世界華人消化雜志，2015，30：4852-4858.

[5] Wu N，Yang X，Zhang R，et al.Dysbiosis signature of feal microbiota in colorectal Cancer patients[J].Microb Ecol，2013，66：462-470.

[6] Scanlan PD，ShanahanF，Clune Y，et al.Culture-independent analysis of the gut microbiota in colorectal cancer and polyposis[J].Environmental Microbiology，2008，10：789-798.

[7] Mira-Pascual L，Cabrera-Rubio R，Ocon S，et al.Microbial mucosal colonic shifts associated with the development of colorectalcancer reveal the presence of different bacterial and archaeal biomarkers[J].J Gastroenterol，2015，50(2)：167-179.

[8] 王子凱，楊云生.腸道微生物與人類疾病[J].解放軍醫學雜志，2012，37(12)：1168-1174.

[9] Rescigno M.The pathogenic role of intestinal flora in IBD and colon cancer[J].Curr Drug Targets，2008，9(5)：395-403.

[10]Bernstein C，Holubec H，Bhattacharyy AK，et al.Carcinogenicity of deoxyc Holate，a secondary bile acid[J].Arch Toxicol，2011，85(8)：863-871.

[11]Hamer HM，De Preter V，Windey K，et al.Functional analysis of colonic bac Terial metabolism：relevant to health[J].Am J Physiol Gastrointest liver Physiol，2012，302(1)：G1-G9.

[12]Rafler J.Probioties and colon cancer[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2013，17(5)：849-859.

[13]Roncucci L，Mora E，Mariani F，et al.Myeloperoxidasepositive cell infiltration in colorectal carcinogenesis as indicator of colorectal cancer risk[J].Cancer E Pidenmiol Biomarkers Prev，2008，17(9)：2291-2297.

[14]Grivennikov SI，Wang K，Mucida D，et al.Adenoma-linked barrier defects and microbial products drivee IL-23/IL-17-mediated tumour growth[J].Nature，2012，491(7423)：254-258.

[15]Lee SH，Hu LL，Gonzalez NJ，et al.ERK activation drives intestinal tumorigenesis in Apc(min/+) mice[J].Nat Med，2010，16(6)：665-670.

[16]Turnbaugh PJ，Ley RE，Mahowald MA，et al.An obesity associated gut micro biome with increasd capacity for energy havest[J].Nature，2006，444：1027-1031.

[17]張芹，周中凱，任曉沖.高通量測序技術研究高糖飲食對小鼠腸道菌群的影響[J].食品安全質量檢測學報，2015，6(5)：1776-1782.

[18]Laparra JM，Sanz Y.Interactions of gut microbiota with functional food com ponents and nutraceuticals[J].Pharm acological research，2010，61(3)：219-225.

[19]Xng SW，Jiao DZ.Effect of diet fiber and intestinal bacteria on human body[J].Journal of Science of teachers College and University，2003，23(2)：60-62.

The relationship between colorectal cancer and intestinal flora，diet composition

YANG Hu-qiang，WANG Kang，LUO Bin

2016-11-15；

2017-01-23)