蒽環類藥物心臟毒性的臨床特征與防治

秦 聰(綜述)，吳星恒(審校)

(南昌大學a.研究生院醫學部2014級； b.第一附屬醫院兒科,南昌 330006)

蒽環類藥物心臟毒性的臨床特征與防治

秦 聰a(綜述)，吳星恒b(審校)

(南昌大學a.研究生院醫學部2014級； b.第一附屬醫院兒科,南昌 330006)

蒽環類藥物廣泛用于多種腫瘤的治療，是最有效的抗腫瘤藥物之一。但蒽環類藥物日益凸顯的嚴重心臟毒性卻限制了其臨床應用。臨床上若能對心臟毒性的發生做到早檢測、早診斷、早治療，可在一定程度上減輕心臟損害。雖然心內膜活檢是公認的確診手段，但由于其為有創操作，臨床使用率低，因此選擇有高度特異性及靈敏度，且臨床操作方便、簡單的檢查手段對于早期發現心臟毒性意義重大。本文就蒽環類藥物心臟毒性的臨床特征、監測及其防治研究進展進行綜述。

蒽環類藥物； 心臟毒性； 臨床特征； 心臟保護； 綜述

蒽環類藥物(anthracyclines,ANT)包括柔紅霉素(daunorubicin,DAU)、去甲氧柔紅霉素(idarubicin，IDA)、阿霉素(doxorubicin,DOX)、表柔比星(epirubicin，EPI)等，是臨床最有效的抗腫瘤藥物之一，在治療淋巴瘤、白血病等血液系統腫瘤及乳腺癌、卵巢癌、胃癌、骨肉瘤、多發性骨髓瘤等實體腫瘤中應用廣泛。隨著ANT在腫瘤治療中的廣泛使用、累積劑量的逐漸增加，其嚴重的心臟毒性日益凸顯，在一定程度上限制了其臨床應用。其致心臟損傷的表現多樣，輕者可表現為無臨床癥狀的一過性心電圖異常，重者可表現為不可逆的心力衰竭甚至心源性猝死，臨床上僅出現心室功能障礙而無臨床表現的ANT心臟毒性占0%～57%，而ANT引起心肌損傷后出現心衰的概率占0%～16%[1]。臨床若能及早發現其心臟損害并進行相應的處理，可在一定程度上緩解心臟損害的進行。本文就蒽環類藥物心臟毒性的臨床特征、監測及其防治研究進展作一綜述。

1 ANT心臟毒性的分類與臨床特征

ANT心臟毒性的臨床分類以出現時間為依據，分為3類：1)急性心臟毒性：常在ANT使用后的幾小時或幾天內發生；2)慢性心臟毒性：指在化療的1年內發生；3)遲發性心臟毒性：指在化療后數年發生。

ANT急性心臟毒性的發生率約11%[2]。急性心臟毒性的臨床癥狀，通常在用藥后1周之內表現出來，可為心律不齊及心電圖異常，甚至可出現心肌炎-心包炎綜合征或者充血性心力衰竭。竇性心動過速是急性心臟毒性最常見的心律不齊，其他諸如QRS波振幅減低、QT間期延長、非特異性ST-T段改變也較常發生。這種急性心臟毒性可不發生心肌細胞減少，僅表現為暫時的、可逆的、非藥物劑量依賴的心臟損傷[3]。

ANT慢性心臟毒性發生率約1.7%，病死率約50%[2]。發生慢性心臟毒性時，左心室收縮力減小，出現這種現象可能是由于此時心肌細胞經歷從損傷到死亡的變化。據報道[4]，使用ANT治療的兒童出現左心功能不全(器質性或功能性)的概率約為65%。遲發性心臟毒性的進展可能是由于剩余的正常心肌細胞不能維持身體的正常生長及心臟負荷(諸如懷孕、急性病毒感染等)。

ANT的慢性及遲發性心臟毒性的發生率與ANT的累積劑量呈正相關。Von Hoff 等[5]以使用DOX化療的患者為對象，研究DOX累積劑量與心衰發生率的關系，當DOX累積劑量為400 mg·m-2時，心衰發生率為3%；DOX累積劑量為550 mg·m-2時，心衰發生率為7%；DOX累積劑量為700 mg·m-2時，心衰發生率為18%；Swain 等[6]臨床研究表明，阿霉素累積劑量分別為400、550、700 mg·m-2時，心衰發生率分別為5%、26%、48%。兩者均提示隨著阿霉素累積劑量的增加，心衰發生率遞增。

個體差異在ANT慢性心臟毒性發生中也是不容忽視的。臨床上發現，即使ANT為低累積劑量(<300 mg·m-2)，一些患者可有不可逆的心肌損害；但ANT累積劑量高(>1000 mg·m-2)時，某些患者卻并未出現明顯的心臟并發癥。這些發現表明遺傳因素和藥物基因學可能也參與了ANT致心臟毒性的發生，通過進一步探究發現編碼碳酰基還原酶-3、谷胱甘肽 S-轉移酶、多藥耐藥相關蛋白、醌氧化還原酶抗原等的基因可能參與此過程[7]。

2 ANT心臟毒性的監測

2.1 心電圖

據報道[8]，ANT化療的患者心電圖異常的發生率約為0%～41%，其改變包括Q-T間期延長、ST-T改變、QRS低電壓、心律失常等， QRS低電壓及明顯ST-T改變對于診斷ANT心臟損傷較有價值，當QRS電壓較原基線值降低三分之一時應及時停藥，否則易出現不可逆的心力衰竭，但心電圖易受多種因素影響，故特異性不高。

郭智等[9]回顧性分析2000年1月至2008年12月165例應用EPI治療的血液病患者心電圖資料(既往均無心臟病史)，記錄出現心臟不適情況時心電圖的表現，心電圖結果異常的占27.88%，其中表現為心肌缺血的占14.55%，心律失常占13.33%；但無心力衰竭、房室傳導阻滯、急性心肌梗死等嚴重心臟不良事件發生，停藥后，心肌缺血、心律失常等表現均可消失、心電圖亦恢復正常。黃鄒琴等[10]亦使用EPI在內的聯合化療治療80例惡性腫瘤患者并記錄化療前及化療后2周心電圖及超聲心動圖的變化，結果提示化療2周后，患者心電圖的QRS波、T波電壓低于化療前。Milberg等[11]報道ANT降低心肌復極化儲備遠早于心室功能障礙，而Q-T間期離散度作為心室同步性復極的重要指標，可用于早期發現ANT相關心臟毒性。張英等[12]研究EPI化療前后心電圖Q-T間期離散度、肌鈣蛋白的變化，發現化療后肌鈣蛋白I(cTnI)升高者Q-T間期離散度較化療前明顯延長，與cTnI未升高者進行比較，差異有統計學意義(P<0.01)，表明心電圖Q-T間期離散度對ANT心臟損傷具有較高的敏感性及特異性。

2.2 普通超聲心動圖

普通超聲心動圖是最常用的檢測心臟結構及功能方式，屬于無創性操作。普通超聲心動圖可用于相關徑線的測量(如左心室舒張或收縮末期內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度等)、相關血流速度的測量(二尖瓣口血流速度等)及左心射血分數值。心臟有一定代償能力，只有當其受損嚴重時，才會出現相關形態、功能等的改變，在早期心功能檢測方面的價值稍有欠缺[13]。左心射血分數，一直廣泛用于檢測化療后患者的心臟收縮功能，但對于檢測左心功能的微小改變并不靈敏。使用ANT治療的患者，一旦出現左心射血分數下降，要糾正心肌損傷為時已晚[14]。

2.3 組織多普勒超聲心動圖(TDI)

TDI的特點在于可過濾掉低振幅、高頻率的常規血流信號來觀察高振幅、低頻率心室壁的運動情況，在1個心動周期內定量顯示多個取樣部位心肌的運動速度變化曲線，定量檢測任意區域的心肌運動速度。

張敏等[15]使用普通超聲心動圖及TDI同時監測使用ANT前后患者心臟損傷情況變化。普通超聲心動圖對ANT化療前后左心房內徑、左心室舒張及收縮末期內徑、左室射血分數等參數差異均無統計學意義(P>0.05)；檢測左心室舒張功能的指標(舒張早期及晚期峰值、舒張早期峰值/舒張晚期峰值、舒張早期峰值減速時間、左心室等容舒張時間)時，盡管80例患者中有23例化療后出現1項或多項指標異常，但總體與化療前差異無統計學意義(P>0.05)；TDI則發現患者二尖瓣環收縮期運動速度峰值、舒張早期運動速度峰值、舒張早期運動速度峰值/心房收縮期運動速度峰值減低，心房收縮期運動速度峰值升高，差異均有統計學意義(P<0.01)。TDI通過檢測二尖瓣環的運動速度和位移變化能夠對左心室長軸功能做出準確評價，特別是TDI的收縮期運動峰值參數可在無臨床癥狀且心功能正常情況下，敏感地評價ANT化療患者左心室心肌收縮功能。但由于儀器增益的改變、呼吸運動、心臟在心動周期的整體運動、多普勒超聲束與心肌運動方向間夾角等多種因素均可影響TDI的結果，盡管TDI對于檢測心功能異常的敏感性較高，但存在一定的局限[8]。

2.4 心內膜心肌活檢(EMB)

EMB是公認評估蒽環類心臟毒性最敏感、最特異的方法，ANT導致的心肌病活檢樣本具有特征性的改變，鏡下改變包括細胞質空泡形成(可由細胞質內脂質堆積、線粒體皺縮或擴大引起)或出現相應心肌區域的纖維化改變。但此項檢測為有創性，風險大，不作為ANT心臟損傷的常規檢測。

2.5 肌鈣蛋白(cTn)及腦鈉肽(BNP)

肌鈣蛋白被發現于可收縮的心肌細胞中，有3種類型：肌鈣蛋白T(cTnT)、肌鈣蛋白I(cTnI)、肌鈣蛋白C(cTnC)。當出現引起心肌細胞損傷的因素(諸如急性冠脈綜合征、心力衰竭、肺栓塞、藥物損傷)時cTnI及cTnT可釋放入血，因此肌鈣蛋白很早就作為心肌損傷標志物而被熟知[16]。許多學者都圍繞肌鈣蛋白水平、左心功能障礙、大劑量ANT化療三者的關系作研究，有研究[17]表明肌鈣蛋白I在約1/3患者中出現顯著地變化，這些患者中，cTnI持續升高者較短暫升高者更傾向于發生較嚴重的左心功能下降。有研究[18]發現，cTnI較cTnT在預測ANT心臟毒性，特別是針對于白血病患者的心臟毒性，有更重要的預測意義。BNP是屬于利尿鈉肽家族中的一員，有利尿、排鈉、擴血管以及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用。BNP是由心室肌細胞分泌并且釋放入血，對心肌的舒張、心室的膨脹做出反應并增加左心室壓力使左心室舒張功能失調[19-20]。Wang等[1]通過Meta分析研究血清BNP水平及ANT心臟毒性的關系，發現血清BNP水平在心臟毒性患者組及健康人對照組中有很大的差異，BNP水平在ANT使用后較使用前也出現顯著性增高。提示血清BNP水平與ANT心臟毒性密切相關。Skovgaard 等[21]對333例使用具有心臟毒性的化療藥物(ANT等)患者血清BNP及左心射血分數(LVEF)進行監測，發現BNP及LVEF對于預測臨床發生充血性心力衰竭均有重要的意義，但兩者中僅BNP對化療藥物心臟毒性引發的死亡有預測作用。

ESMO臨床實踐指南建議在使用化療藥物時定期監測cTnI和BNP，并根據其相應的變化盡早進行處理，可降低心臟毒性的發生危險[22]。

3 ANT心臟毒性的防治

3.1 右丙亞胺(dexrazoxane,DZR)的應用

DZR水解后的產物具有鐵螯合作用，可減少Fe3+與ANT的結合，從而減少自由基的產生，進而減輕ANT所致的心臟毒性[23]；也有報道，DZR本身就具有自由基清除等抗氧化作用[24]。我國《蒽環類藥物心臟毒性防治指南》(2013年版)也建議：在ANT化療時聯合使用DZR以減輕ANR對心臟的損害[25]。

DZR是唯一被美國FDA批準用于ANT心臟毒性的保護劑，2007年FDA再次特批DZR為ANT外滲時的搶救藥物。Hensley 等[26]對使用ANT治療乳腺癌的患者心臟損傷發生率進行統計，發現聯合使用DZR的患者較未聯合使用DZR患者發生心臟損傷的概率明顯減少(特別是左心射血分數明顯下降及出現臨床癥狀的心功能失調事件數量明顯下降)，聯合使用DZR發生心臟損傷的概率為13%，而未聯合使用DZR發生心臟損傷的概率為39%。Kalam等[27]通過系統評價及Meta分析研究DZR對ANT心臟毒性防治作用，也支持DZR可以明顯降低ANT引起的心臟毒性。

近年來，對于使用ANT的安全性問題也頗有爭議。Shaikh 等[28]對使用DZR是否易繼發兒童第二腫瘤這一問題進行研究，系統評價及Meta分析結果表明，DZR的使用確實與第二腫瘤的發生率升高有關，且推測這種關系可能是由于DZR干預了抗腫瘤的治療。Seif等[29]通過對新發惡性腫瘤的兒童進行回顧性研究，在15 532例使用ANT化療的兒童中，有1406例聯合使用了DZR，其中繼發急性髓系白血病(AML)的概率為0.21%；未使用DZR的14 126例患者繼發AML的概率為0.55%；傾向得分分析表明，使用DZR與高風險繼發AML無關(OR=0.38,95%CI0.11～1.26)。Barry等[30]對聯合DZR進行化療的ALL患者進行6年余的隨訪，通過對隨訪結果進行分析，認為DZR不會繼發第二惡性腫瘤，繼發第二種腫瘤可能與患者本身的基礎疾病或者化療藥物本身有關。

3.2 ANT脂質體的應用

脂質體作為藥物載體具有靶向治療、延長藥效、降低毒性、提高療效、降低耐藥性等優點。20世紀70年代末脂質體開始作為ANT的載體發揮作用。非聚乙二醇脂質體通常可在被炎癥或腫瘤細胞生長所破壞的毛細血管及具有有孔內皮屏障的組織(缺乏緊密連接的組織如肝臟、脾臟及骨髓)中滲透。心肌是由具有緊密連接結構的血管供血，非聚乙二醇的ANT脂質體很難滲入，因而可減少ANT對心肌組織的損害。而聚乙二醇的阿霉素脂質體(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)因可被網狀內皮系統影響吸收，其血清半衰期較單純的阿霉素延長約50 h，且由于具有額外的聚乙二醇層，PLD極少被單核吞噬細胞系統攝入，相較于其他普通的蒽環類脂質體而言有更長的半衰期。在腫瘤組織中，雖然大多數血管有周細胞覆蓋，但其異常形態及其與內皮細胞非均勻性的疏松連接，導致了血管壁屏障功能下降。由此，PLD更易通過腫瘤組織的血管，在腫瘤組織中保持較高的濃度，而在其他正常組織中被網狀內皮系統拒之門外。另外，PLD在心肌細胞中以無活性的壓縮體通過，不能釋放阿霉素，因此理論上無法對心肌細胞產生毒性作用。

目前，在被美國批準應用的ANT脂質體僅有DOX脂質體，聚乙二醇DOX脂質體及DAU脂質體3種。盡管DAU脂質體的累積劑量大(600～900 mg·m-2)也會造成心臟損傷，但臨床研究證明相較于普通形式的DAU，脂質體的心臟毒性明顯減小[31]。一項隨機試驗將509例肺癌轉移患者分為DOX脂質體組及普通DOX組進行治療，2組使用DOX的累積劑量均不小于500 mg·m-2，盡管最終2組在存活率上無明顯差別，但DOX脂質體組的心臟損傷明顯小于普通DOX組(HR：3.2；95%CI：1.6～6.3)。但盡管外界都看好ANT脂質體對心臟的低毒作用，這些數據均是基于成人的研究，ANT脂質體是否適用于兒童目前還缺少證據[31]。

4 小結

ANT是把雙刃劍，既有強有力的抗腫瘤作用，又有致死性的心臟毒性。如何趨利避害，既發揮ANT的抗腫瘤作用又巧妙地規避其心臟毒性，是當代化療治療需要攻破的問題之一。解決這個問題，首先要早期發現ANT所致的心臟損傷，雖然心內膜活檢是診斷ANT相關心臟毒性的金標準，但由于其是有創操作，臨床使用率低，其他檢查方法包括心電圖、超聲心動圖、檢測外周血肌鈣蛋白及腦鈉肽的含量等，但其特異性較心內膜活檢低，因此仍需要繼續探索，以求找到特異性、靈敏度均高的方便、快捷的無創檢測手段，以盡早發現心臟損傷；另外，找到有效的ANT心臟毒性的治療方法也極為重要，目前DZR是唯一被FDA批準用于治療ANT心臟毒性的藥物，但DZR在我國并不普及，許多偏遠地區無此藥供應，且價格又較昂貴，限制了DZR的臨床應用，因此，發現更加有效、價廉、易得的方法治療ANT心臟毒性亦十分重要。

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(責任編輯：況榮華)

2017-02-12

R979.1

A

1009-8194(2017)07-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.07.034