SSRIs類劑量、濃度與抗抑郁療效的關系

任麗娜，葉蘭仙,張玉堂

SSRIs類劑量、濃度與抗抑郁療效的關系

任麗娜，葉蘭仙*,張玉堂

抗抑郁藥的劑量、血藥濃度與抑郁癥的臨床治療之間有密切關系。本文對新型抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑SSRIs類的臨床用量、血藥濃度與抗抑郁療效之間關系的研究進行綜述，并對SSRIs類藥物劑量、濃度與療效的關系方面的成果和缺失進行總結。

抗抑郁；SSRIs；血藥濃度；劑量；臨床療效

0 引言

SSRIs的血藥濃度對臨床治療有顯著影響[1]。本文對SSRIs的用藥劑量和血藥濃度與臨床治療之間關系的相關研究進行綜述，旨在促進抗抑郁藥更高效、更合理的使用，實現抗抑郁藥物治療的精準化，也有助于進一步開展相關研究。

1 劑量與濃度

研究表明，SSRIs的劑量與濃度的關系大致分為3種：因為影響較小而使關系曲線近似于水平；略有起伏變化的曲線關系；大致呈正比的線性關系[2]。而最新的一項關于SSRIs類劑量與療效關系的Meta分析說明，其劑量需達到一定水平后才能與療效之間形成有比例的線性關系[3]。這兩種看似不太平行的關系結論，則可能提示了用藥劑量和血藥濃度之間也存在拐點。

2011年精神科TDM指南期刊系統闡述了SSRIs類藥物的劑量、血藥濃度和臨床治療之間的關系。推薦了廣泛應用的“五朵金花”的合理用法。如：需要較高濃度的氟西汀、氟伏沙明的有效血藥濃度分別在120～500 ng/mL、60～230 ng/mL之間；而帕羅西汀、西酞普蘭需相對較低的濃度即可：30～120 ng/mL、50～110 ng/mL；舍曲林的用藥濃度范圍最廣：10～150 ng/mL。指南還提示，一旦達到各個藥物最高推薦濃度閾值時，應根據患者的不同癥狀調整用藥頻率或者劑量。瑞典的研究表明，SSRIs類藥物的血藥濃度檢測在老年人中的意義更大，評估在老年人群中使用的最小有效劑量對于老年人的用藥指導更有意義[4]。

1.1 舍曲林 Shively等[5]觀察舍曲林在人體內的代謝情況，發現其血藥濃度-時間與劑量之間存在一定的線性關系。研究中，舍曲林的起始劑量為50 mg/d，在1周之內增加至100 mg/d，第2周時增加至150 mg/d。結果顯示，第1周時，除甘油外，其他代謝產物濃度均升高。應用舍曲林治療4周后，新的代謝網絡建立。臨床療效明顯時，患者循環系統中舍曲林濃度為20 mg/kg。采用50～150 mg/d用量時，舍曲林的藥物濃度與劑量呈正比，且在較低劑量(50 mg)時即對大多數患者有較好的療效[6]。舍曲林的代謝與血藥濃度呈線性關系，使其應用更加安全，也有助于臨床的對比觀察。臨床中血藥濃度與療效間尚缺乏明確的聯系，而用藥劑量直接影響藥物體內的代謝，從而與血藥濃度形成相關性。

1.2 艾司西酞普蘭 10～20 mg/d艾司西酞普蘭與40 mg/d西酞普蘭、安慰劑相比，第8周時，HAMD24、MADRS評分顯示了較好的效果。部分試驗中，10 mg/d或20 mg/d效果更佳。這種單一劑量和復雜劑量的藥代動力學呈線性關系[7]。瑞士的一項實驗表明，只有服用高劑量(>20 mg)西酞普蘭，血藥濃度與劑量才呈現線性關系[8]。

艾司西酞普蘭的劑量超過20 mg/d后，血藥濃度和劑量的關系可能出現反常的線性關系特征，而此時臨床抗抑郁的療效會出現爭議[9]。另一項研究表明，西酞普蘭劑量對血藥濃度的影響在女性中更為明顯[10]。該研究表明，劑量對濃度有影響，并且兩者在一定劑量范圍內或某些人群有特異的線性關系，但缺乏其在臨床治療方面的相關研究。目前沒有關于不同劑量艾司西酞普蘭的血藥濃度的具體對比分析。

1.3 氟伏沙明 SSRIs主要通過抑制5-HT的再回收而發揮抗抑郁作用，而氟伏沙明在“五朵金花”中抵抗5-HT回收的能力最弱。另外，只有應用50 mg/d氟伏沙明，CYP2D6基因型的重要影響才能顯示出來[11]，證實了TDM指南推薦氟伏沙明較高使用劑量的正確性。采用氟核磁共振光譜的臨床研究表明，在治療抑郁癥時，給予臨床100～300 mg/d的治療量對于部分患者，氟伏沙明在大腦中的穩態超過20 μmol/L[12]。

1.4 氟西汀 一項氟西汀的Meta分析推薦氟西汀的常規劑量為20 mg/d[13]。其中，氟西汀的劑量范圍為12～52 mg/d，每天達到血漿的濃度范圍為13～60 ng/mL，每只動物接受2種不同的劑量。此時藥物的濃度與劑量呈比例上升的線性關系。氟西汀的平均穩態清除率為664 mL/min (329～915 mL/min)，并呈劑量依賴性。盡管臨床療效與血藥濃度不呈正比，但氟西汀的血藥濃度隨劑量的升高而增長[14]，然而，上升幅度遠低于預期，需要在根據體表面積計算用量的基礎上，增加用量(200 mg/d或13 mg/kg)[15]。

國內也有研究證明，同一劑量的氟西汀在不同個體中的血藥濃度相差甚遠，氟西汀代謝表現為非線性動力學，與血藥濃度并無對稱關系[16]。氟西汀的血漿濃度與臨床反應在不同個體之間有較大差異，且隨著濃度的增加，以睡眠障礙為主的不良反應發生率升高。因此，檢測氟西汀的血藥濃度在抑郁癥的治療中很重要。不同組織對藥物的親和度不同，但氟西汀在腦內的分布偏低[17]，也可能是導致用藥劑量較大的原因。

1.5 帕羅西汀 帕羅西汀用量與臨床療效的關系只在某些血藥濃度區間內才有明確的顯示。最低的基線濃度為50.31 ng/L，高于此濃度的抑郁評分減分率為62.01%，低于此濃度的減分率為42.12%。相關研究表明，以25 mg/d為固定劑量的健康受試人群的依從性更好，不良反應少[18]。但當血藥濃度偏低時，療效大大降低[1]。盡管同一劑量用藥的效果不同，但其與血藥濃度的關系尚無數據支持。

2 基因與劑量濃度

5-HT或神經蛋白基因對抗抑郁藥的作用已明確。ACBC1基因多態性可直接影響腦中的血藥濃度，其位點與SSRIs療效并無直接關系。由ACBC1編碼的P-糖蛋白參與血腦屏障構成，降低腦部的有效血藥濃度，削弱藥物的抗抑郁效果[19]，可能導致用藥劑量增大。

5-HTT是SSRIs類抗抑郁藥物的作用靶點之一，其基因多態性影響甚至決定了5-HTT與SSRIs的結合力。其基因型、藥物劑量與療效的關系明顯。如：S基因型的長期治療效果較好，患者的依從性和耐受性更好；LL型起效更迅速，但以泌乳素過多為主的不良反應出現的也較早[20]。其可能是通過低劑量及相對高血藥濃度起作用，但基因在臨床治療中表現的正負效應尚無具體結論，且缺乏相關的劑量和血藥濃度之間的研究。

研究顯示，即使在SSRIs之間，不同藥物與5-HT2A受體基因多態性的關系也不盡相同。不同的-1438G/A 基因型頻率對氟西汀治療的反應差別不大，帕羅西汀治療與-1438G/A 正相關。相同劑量下，-1438G/G型患者會出現較多的不良反應。國內對于基因和療效關系的研究不多，但5-HT2A受體基因rs6311位點對SSRIs類藥物療效的影響是肯定的[21]。不同藥物的血藥濃度也可能是基因和劑量之間的橋梁，這些都有待深入研究。

2.1 帕羅西汀 在重癥抑郁癥患者中，有SS基因亞型者的血藥濃度和口服劑量較低，而較高的劑量和血藥濃度對有SL、LL基因者效果更優。對于SS亞型者，帕羅西汀的療效隨著血藥濃度的增加而升高[22]。目前，CYP2D6基因檢測難以普及，因此，檢測個體血藥濃度更具有應用價值。

2.2 氟伏沙明 目前，CYP2D6基因型對氟伏沙明的重要影響只有在后者劑量達50 mg/d才有意義。然而，氟伏沙明50 mg/d或100 mg/d并未顯示雙峰分布[11]。表明基因對藥物血藥濃度在一定范圍內與臨床之間存在關聯，但不一定呈正比關系。基于基因差異可導致相同用藥的血藥濃度、分布容積不同，氟伏沙明的血藥濃度監測對臨床療效具有必要性。

2.3 艾司西酞普蘭 CYP2D6對艾司西酞普蘭代謝的影響最明顯[23]。CYP2C19基因型分為3種，即野生型(wt/wt型)組、雜合突變體(wt/ml)組和純合突變體(ml/ml)組[24]，其中野生型達到起效濃度的時間較長，原因是該型對艾司西酞普蘭的代謝速率快，濃度在血液中蓄積較慢。因此，如需達到較好的療效，需要增加用藥的起始劑量或用藥頻率。使其在合理的濃度與藥物應答方面達到一個較為理想的平衡。

3 用藥時間窗和療效

抑郁癥有明確的時間特性，如晨重晚輕、春季多發等。而抑郁癥和內分泌的聯系是必然存在的，但具體關系不明確。

在1項小鼠試驗中，給予SSRIs類藥物14 d以上時，腦內的色氨酸含量下降與藥物用量有關，且24 h晝夜節律消失。用藥2 d時，色氨酸生理分泌的規律性出現。國內外關于抗抑郁藥物時相的研究較少。一項在小鼠生理狀態下的生物實驗，分別選取晝夜不同時相中的6個時間點給藥：9∶00、13∶00、17∶00、21∶00、1∶00、3∶00。結果顯示，文拉法辛在夜間給藥后平均抗不動作用(以抗不動時間來評價抗抑郁效果)長于白天給藥，而抗抑郁作用最明顯的給藥時間是9∶00。舍曲林在下午時段抗不動效果持續的時間最長。西酞普蘭抗抑郁效果的持續時間最長，但晝夜變化較弱[25]。

4 劑量和不良反應

4.1 舍曲林 舍曲林是SSRIs類中相對安全的藥物，主要是由于在安全劑量范圍內，其血藥濃度和臨床療效呈正相關，且其半衰期并不隨用藥劑量的增加而延長，安全性高。舍曲林不良反應的劑量依賴性較為明顯。研究表明，舍曲林的消化系統、神經系統等不良反應均在劑量為150 mg/d時出現[5]。而在劑量較高時，患者的耐受性更低。

4.2 氟伏沙明 氟伏沙明在SSRIs中起效較弱，用于抗抑郁治療時通常需要較大的劑量，但其血漿濃度與不良反應的關系較密切，可能是因為氟伏沙明的自身抑制作用，從而使血藥濃度和劑量之間的關系失去穩定性。有報道，老年患者氟伏沙明的清除率降低50%[11]，因此，對于老年患者，更應該謹慎用藥，且需要更細致的血藥濃度監測。

4.3 艾司西酞普蘭 研究顯示，服用艾司西酞普蘭10 mg/d、安慰劑者的QT間期無顯著差異。然而，對于長期20 mg/d用藥者，QT間期延長較為明顯[3]。艾司西酞普蘭是否會引起QT間期的改變與劑量和血藥濃度有一定的關系。而在10～39 mg/d濃度范圍內，20 mg/d的不良反應發生率為10%，遠高于10 mg/d、30 mg/d的4%、3%[6]。不同的用法及用量在不同個體中的不良反應與劑量密切相關，用藥需要非常謹慎。

5 劑量、濃度與療效

5.1 舍曲林 在Fabre的實驗中，舍曲林50 mg/d用量比100 mg/d和150 mg/d更有效[2]。高劑量用藥在增加不良反應的同時并沒有提高療效[26]。側面說明大劑量應用抗抑郁藥可能快速引起血藥濃度升高，且易導致明顯不良反應。揭示了不同劑量與血漿藥物濃度的關系是分階段的，可能是2段不同斜率的一次函數線性關系。

5.2 氟西汀 氟西汀是SSRIs中最早應用于臨床的抗抑郁藥。1項以20 mg/d為常規劑量的研究(較指南推薦的劑量偏低)顯示，氟西汀的血藥濃度與臨床無明確關系。但有研究顯示，兩者的量效關系可能出現在中高劑量(如100 mg/d)時[15]。關于氟西汀的Meta分析顯示，氟西汀的不良反應與其他SSRIs基本一致，氟西汀20 mg/d的安全性較高，在改善患者的自殺行為及自殺意念方面的效果較好[26]。其有效劑量沒有與相應血藥濃度、療效之間建立較為清晰的量效關系。目前，氟西汀常用的推薦劑量是氟西汀20～60 mg/d[27]，表明了低劑量在緩解抑郁癥患者自殺情緒方面的優勢。

5.3 艾司西酞普蘭 一項研究分別采用5、10、20 mg/d劑量進行對比，結果顯示，用艾司西酞普蘭10 mg/d作為起始劑量時，不良反應較少，患者依從性較好，在綜合應用方面的價值最高。當劑量增加到20 mg/d時，抗抑郁效果并未增加，不良反應發生率提高[28]。也有研究指出，在重癥抑郁的急性期，給予患者較大的起始劑量可以較快地改善癥狀，但并沒有說明高劑量的預后以及相關血藥濃度發揮的作用。

總之，目前關于SSRIs類的血藥濃度和劑量與臨床抗抑郁治療之間關系的研究較少，其關系并不明確。臨床用藥劑量與血藥濃度的比例關系、快速安全地達到合適的血藥濃度所需的起始劑量、協調快速起效和減少不良反應之間關系的藥物濃度，都有待進一步研究。而不同臨床特征的抑郁類型在用藥劑量和用藥速率、藥效濃度之間的關系也未見相關報道。隨著抑郁癥發病率的增加，抗抑郁藥物的規范化、精確化使用更加重要。因此，關于SSRIs類用藥劑量、濃度與臨床抗抑郁治療之間的關系仍有待深入研究。

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Relationship between the dose as well as concentration of SSRIs and the effect of anti-depression

REN Li-na,YE Lan-xian*,ZHANG Yu-tang

(Department of Psychiatry,the Second Affiliated Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China)

The dosage and blood concentration of antidepressants are closely related to the clinical treatment.This paper reviews the researches on the relationship between the clinical dosage and blood concentration of new anti-depressants-5-serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and anti-depressant effect,and summarizes the achievements and lack of it.

Anti-depression;SSRIs;Blood concentration;Dosage;Clinical efficacy

2016-11-11

蘭州大學第二醫院精神科，蘭州 730000

國家科技支撐計劃(2015BAI13B02)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708026

*通信作者