兒童腦損傷病因及腦保護治療的研究進展

陸文峰，唐 蔚，姚寶珍

·前沿進展·

兒童腦損傷病因及腦保護治療的研究進展

陸文峰，唐 蔚，姚寶珍

兒童腦損傷常見病因包括感染、腦血管疾病、創傷等，具有高致殘率、高致死率等特點，已受到臨床廣泛關注及高度重視。合理的腦保護治療可有效減少兒童腦損傷所致死亡并降低致殘風險，除常規對因、對癥及支持治療外，腦保護綜合療法及包括中醫中藥在內的多種措施聯合應用均可有效改善兒童腦損傷治療效果。近年來，隨著現代醫學技術發展，神經干細胞移植等為難治性兒童腦損傷的有效治療帶來了更多希望。本文綜述了兒童腦損傷病因及腦保護治療的研究進展。

腦損傷；兒童；綜合療法；綜述

陸文峰，唐蔚，姚寶珍.兒童腦損傷病因及腦保護治療的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(4)：117-120.[www.syxnf.net]

LU W F，TANG W，YAO B Z.Progress on causes and brain protection treatment for brain injury in children[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(4)：117-120.

兒童腦損傷在臨床工作中較為多見，具有高致殘率、高致死率等特點，已受到臨床廣泛關注和高度重視。腦損傷嚴重影響患兒心理、行為及智力發展，可導致兒童生活質量降低及家庭、社會負擔加重。對于兒童腦損傷，臨床救治以腦保護治療為主，腦保護治療方法的創新等是兒科學領域研究熱點及難點之一。

腦損傷本質上是多種病因導致的腦缺血缺氧性損傷，主要與氧化應激反應及炎性反應等有關[1]。近年來，關于腦損傷的分子生物學研究及基因學研究較多，其中細胞凋亡調節器及信號傳導通路相關研究已取得長足進步， 但腦損傷是一個十分復雜的病理生理過程，其具體發病機制及多種因素的內在聯系尚不明確，仍需進一步研究證實[2]。腦保護治療是指針對腦損傷患兒或伴有腦損傷高危因素的兒童采用多種保護性措施以維持其腦結構、功能完整，促進損傷腦組織修復，減少“二次打擊”及并發癥、后遺癥的發生，治療重點是提高腦組織對缺血缺氧的耐受性[3]；研究表明，在適當時機給予及時有效的腦保護治療可減少兒童腦損傷所致死亡并降低致殘風險，提高整體救治率。本文主要綜述了兒童腦損傷病因及腦保護治療的研究進展。

1 兒童腦損傷的常見病因

兒童腦損傷屬異質性疾病，可因病因、受累部位及病情程度不同而表現出多種類型，臨床主要依據病癥及顱腦影像學檢查確診[4]，其常見病因主要包括感染、腦血管疾病、創傷等。

腦炎是導致兒童腦損傷的最常見病因，多種病原體如病毒、細菌、支原體、真菌、寄生蟲等均可導致腦炎，其中病毒感染所致腦炎最為常見。病毒感染所致腦炎多發于2歲以內兒童，夏秋季高發，年發病率約為16.7/10萬[5]。病毒感染所致腦炎引發腦損傷的主要機制為病毒通過血液和神經傳導途徑侵入中樞神經系統，包括以下兩個方面：(1)病毒大量繁殖而直接損傷神經元，導致神經元變性、壞死及膠質細胞增生、炎性細胞浸潤；(2)病毒及其產物可誘導劇烈的免疫損傷并導致脫髓鞘病變、腦血管病變等，繼而導致腦細胞缺血缺氧性損傷[6]。此外，兒童腦炎尤其是重癥腦炎可引起低血壓、低氧血癥、顱內壓增高、血糖波動、高熱、貧血、離子紊亂和驚厥等，繼而誘發腦損傷或導致腦損傷加重[7]。

兒童腦血管疾病主要包括缺血性腦卒中及出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中較為常見，但其臨床癥狀不典型，易出現漏診及誤診。兒童腦卒中的常見病因包括腦動脈疾病、血液系統疾病、感染、創傷及心血管疾病等[8]，其中腦動脈疾病包括煙霧病、腦血管炎、腦動脈剝離等，可導致血管狹窄、閉塞，最終造成腦缺血缺氧性損傷。由于兒童大腦發育尚未成熟、解剖不夠完善，因此其對缺血缺氧損傷更加敏感，易因腦細胞能量快速耗竭而引起損傷級聯反應，進而造成一系列神經結構和功能損傷，且可持續數周[9]。目前，兒童腦缺血缺氧性損傷的確切機制尚未闡明，常見學說有興奮性氨基酸毒性、細胞內鈣離子超載、過度炎性反應及細胞凋亡等[10]。

近年來，隨著現代化交通運輸事業高速發展，兒童創傷性腦損傷發生率呈逐年升高趨勢。兒童由于頭身比例大、頭部穩定性差且顱骨薄弱，因此更易出現創傷性腦損傷，常見類型包括硬膜下血腫、硬膜外血腫及腦挫裂傷等，嚴重者可出現昏迷、腦疝等，同時易并發創傷后硬膜下積液、癲癇、腦梗死、術后窒息等，可進一步加重腦損傷[11]。此外，創傷還可引起腦代謝產物及激素改變，進而影響腦細胞對葡萄糖的有效利用并導致代謝反應性腦損傷[12]。研究表明，兒童創傷性腦損傷多發于嬰幼兒及青春前期兒童，后者因多動且自我保護能力差而常出現高處墜落傷及車禍傷，且重型腦損傷較為多見，易并發內環境紊亂、感染及應激性潰瘍等[13-14]。

導致兒童腦損傷的其他常見原因包括低血糖、癲癇、窒息、嚴重脫水、低體溫等，患兒由于病因不同可出現多種類型腦結構損傷且長期預后存在明顯差異，但早期表現類似[15]。

2 腦保護治療

目前，關于兒童腦損傷的治療及預防主要參照成人腦損傷防治經驗，以早診斷、早治療、防復發為主要治療原則，前期以積極治療原發病，密切監測生命體征，及時處理發熱、抽搐等并注意營養支持、供氧、糾正內環境紊亂、控制血壓、控制血糖等為主；后期則以綜合腦康復治療為主，以期獲得最佳功能恢復并降低并發癥發生風險，目前臨床常用腦綜合康復治療方法包括強制運動療法、手工訓練、經顱磁療等，早期應用可獲得較大收益[16]。早期、適當的腦保護治療對提高兒童腦損傷治愈率、改善患兒預后及減少后遺癥等具有重要臨床意義。目前，腦保護治療主要分為藥物和非藥物治療。

2.1 腦保護劑 研究表明，缺血缺氧是導致兒童腦損傷的直接原因，且不同腦缺血期主要病理生理改變有所差異，如腦缺血早、中期主要為興奮性氨基酸毒性、自由基損傷所致炎性反應及神經元壞死、凋亡，腦缺血后期則以神經元及血管再生、膠質細胞增殖為主[17]。聯合應用多種作用于缺血級聯反應不同環節的腦保護劑可有效增加兒童腦損傷救治效果，常見腦保護劑包括興奮性氨基酸受體拮抗劑、鈣離子調節劑、抗氧化劑及自由基清除劑等，臨床常用的藥物為神經節苷脂、腺苷、維生素E、維生素C、胞二磷膽堿及神經營養因子等。

研究表明，鎮靜藥如巴比妥類可有效降低腦損傷患兒腦細胞基礎代謝率；腦損傷患兒常出現癥狀性癲癇并加重腦損傷，形成惡性循環，而新型抗癲癇藥如拉莫三嗪具有神經保護作用，對于兒童腦損傷的治療具有重要臨床意義[18]。GUILLIAMS等[19]研究表明，顱內壓升高與腦損傷患兒死亡風險呈正相關，故有效降低顱內壓對于創傷性顱腦損患兒的有效救治至關重要，臨床常用高滲鹽水及甘露醇等降低顱內壓，二者均可有效改善腦灌注及腦供氧，具有一定腦保護作用。有研究表明，糖皮質激素可有效抑制炎性反應并具有一定腦保護作用，但大劑量應用糖皮質激素可導致腦損傷患者病死率增加，因此糖皮質激素的臨床應用尚存在一些爭議[20]。對于兒童腦損傷，原則上應早期、聯合應用多種腦保護劑以期最大限度地減輕腦缺血缺氧損傷并減少神經元凋亡，但應慎用糖皮質激素。

2.2 亞低溫治療 研究表明，亞低溫治療(28～35 ℃)具有全腦及局部腦組織保護作用[21]，可有效降低腦細胞功能代謝率及腦耗氧量、減少細胞毒性物質釋放、減輕腦水腫、抑制炎性反應并穩定血-腦脊液屏障，頭部溫度每降低1 ℃則腦細胞耗氧量、顱內壓降低5%～6%[22]。對于兒童腦損傷，亞低溫治療宜盡早進行，一般采用冰帽、冰毯和亞低溫治療儀等將頭部溫度降至32～35 ℃，無嚴重并發癥及顱內壓增高者維持時間以24 h為宜，有顱內壓增高者則需維持至顱內壓正常24 h后，治療結束后應緩慢復溫(每4～12 h復溫1 ℃)至正常體溫，治療過程中應嚴密注意血壓下降、心律失常、反應性顱內壓增高、凝血系統功能失調、電解質紊亂等。周翠萍等[23]進行的Meta分析結果顯示，亞低溫治療聯合藥物治療可有效縮短缺血性腦卒中患者住院時間并改善患者神經功能、運動功能和日常生活能力，尤其適用于伴有嚴重神經功能缺損者。近年來亞低溫治療在兒科的應用日益成熟，可有效提高兒童腦損傷治愈率、縮短患兒住院時間、減少并發癥的發生并改善患兒預后[24]。

2.3 高壓氧 由于腦組織缺血缺氧是兒童腦損傷的主要病理改變，因為通過高壓氧降低顱內壓、減輕腦組織缺氧等有利于控制腦缺氧、減少腦水腫、抑制血小板聚集并誘導新生血管生成，繼而改善腦組織代謝并挽救可逆階段的腦細胞[25]。一項回顧性隊列研究表明，對于缺血、感染、炎癥及創傷所致兒童腦損傷，高壓氧治療或可作為唯一選擇方案或重要輔助治療方案，可大幅度地降低患兒病死率，且并發癥發生風險較低[26]。對于兒童腦損傷，高壓氧治療以1次/d或隔日1次為宜，壓力以0.16～0.18 MPa為宜，清醒患者一般治療1～3個療程，昏迷患者需間斷治療直至病情好轉或痊愈；高壓氧治療過程中應嚴格控制壓力及吸氧時間，一味延長吸氧時間易引起氧中毒，常見并發癥包括氣壓傷、幽閉恐懼癥、焦慮及視覺干擾等。研究表明，采用高壓氧治療的兒童腦損傷整體有效率約為96.25%[27]，而由于其無創、安全易行且價格低廉，治療優勢突出，因此近年來其逐漸廣泛用于兒童腦損傷的綜合治療。

2.4 中醫中藥 中醫學理論認為，兒童腦損傷的主要病因病機為氣虛血滯、脈絡瘀阻，治則以益氣行血、理氣化瘀為主，常用當歸、黃芪、三七、丹參、銀杏葉口服或熏洗等[28]。沈梅紅等[29]研究表明，缺血缺氧可通過多種機制導致血-腦脊液屏障完整性破壞，進而影響血-腦脊液屏障超微結構并導致腦損傷。1972年石學敏院士根據辨病論治和辨證論治相結合的原則首次提出醒腦開竅針刺法，其以醒腦開竅、滋補肝腎為主，疏通經絡為輔，主要選取三陰經穴位并強調針刺手法量學規范，具有有效的血-腦脊液屏障保護作用，現已廣泛應用于兒童腦損傷的治療[30]。劉君玲[31]研究表明，在康復治療基礎上聯合針灸治療兒童腦損傷療效確切，可有效縮短臨床轉歸時間并改善患兒生活質量。近年來，隨著整體性研究方法、代謝組學的深入發展及其在中醫藥領域的應用，過去以經驗為主的中醫診療變得更加科學、客觀，為兒童腦損傷的有效治療提供了新思路[32]。

2.5 神經干細胞移植 研究發現，胚胎發育期的大部分腦區均存在神經干細胞，其中位于側腦室附近的室管膜下層和海馬結構的齒狀回是公認的神經干細胞最為集中的地方。神經干細胞具有較強的自我更新能力和多向分化潛能，并對疾病和損傷有一定反應能力，近年來神經干細胞移植成為兒童腦損傷研究領域的研究重點之一，大量動物模型實驗結果表明神經干細胞移植治療腦損傷的效果良好，這為兒童腦損傷尤其是難治性腦損傷帶來了新的曙光[33]。有研究表明，腦缺血損傷可誘導神經干細胞增殖及分化，但神經干細胞移植及分化數量極少，外源性補充神經干細胞為兒童腦損傷的治療帶來了更多可能[34]。《細胞移植治療小兒嚴重腦損傷及神經殘疾專家共識》推薦神經干細胞移植主要用于治療中重度腦損傷、中重度中樞神經殘障、難治性自身免疫性腦病及代謝性腦病等；臨床需根據兒童腦損傷階段及神經殘障機制選擇不同的神經干細胞移植途徑及制定治療時間窗。對于急性兒童腦損傷，原則是越早進行神經干細胞移植則治療效果越好，推薦行3次神經干細胞移植，早期首選移植途徑側腦室穿刺，其次為蛛網膜下腔穿刺及動靜脈輸注，后期應分別于嚴重腦水腫消退時并間隔3～7 d進行第2次、第3次移植，第2次移植途徑推薦腦實質移植，第3次則依次選擇蛛網膜下腔、動靜脈輸注。腦損傷后遺癥期推薦行3次神經干細胞移植，第1周行腦實質移植或側腦室/小腦延髓池移植，間隔5～7 d行第2次及第3次移植，可依次選擇蛛網膜下腔穿刺及動靜脈輸注，而在3次移植治療同時予以干細胞衍生物或重癥病例于移植6～12月后重復治療均有助于提高治療效果。需要注意的是，采用干細胞移植治療兒童腦損傷時應短期應用小劑量抗免疫排斥藥物，首選環孢菌素A，需維持血藥谷濃度介于70～100 ng/ml，但新生兒及嬰兒禁用[35]。目前，神經干細胞移植治療兒童腦損傷尚處于臨床研究的初級階段，仍有待多中心研究進一步證實并解決干細胞移植治療安全性，尤其是遠期安全性、腦內微環境調控等。

3 小結

目前，兒童腦損傷已成為臨床上一個不可回避的棘手問題，其致死率及致殘率均較高，不容忽視，臨床醫師應予以高度重視并早期發現、及時救治，以改善患兒預后。除常規對因、對癥及支持治療外，把握治療時機并采用合理的腦保護綜合治療可達到較為理想的救治效果。但與成人腦保護相比，兒童腦保護治療經驗相對不足，而兒童腦損傷病理生理改變的復雜性增加了其治療難度，仍需進行更為深入的研究及大樣本量臨床研究。

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(本文編輯：李偉)

Progress on Causes and Brain Protection Treatment for Brain Injury in Children

LUWen-feng，TANGWeiYAO,Bao-zhen

DepartmentofPediatrics，theRenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

Infection，cerebrovascular disease and trauma are common causes of brain injury in children，due to high disability rate and high lethality rate，brain injury in children was widely concerned by clinicians.Reasonable brain protection treatment can effectively reduce the risk of death and disability rate in children with brain injury，beside conventional etiological treatment，symptomatic treatment and supportive treatment，brain protection comprehensive therapy and combined application of multiple measures including traditional Chinese medicine can effectively improve the treatment outcome of brain injury in children.As the development of modern medical technology in recent years，neural stem cells transplantation bring more choices for effective treatment of brain injury in children.This paper reviewed the progress on causes and brain protection treatment for brain injury in children.

Brain injuries；Child；Combined modality therapy；Review

R 651.15

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.029

2016-12-06；

2017-03-06)

430060湖北省武漢市，武漢大學人民醫院兒科