人尿激肽原酶對急性缺血性腦卒中患者的影響研究

陳忠寧，羅桂金，陳遠博

·論著·

人尿激肽原酶對急性缺血性腦卒中患者的影響研究

陳忠寧，羅桂金，陳遠博

目的 探討人尿激肽原酶(HUK)對急性缺血性腦卒中(AIS)患者的影響。方法 選取2013年1月—2015年1月深圳市松崗人民醫院神經內科收治的AIS患者60例，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組30例。在對癥治療基礎上，對照組患者予以0.9%氯化鈉注射液100 ml，觀察組患者予以HUK 0.15 PNAU+0.9%氯化鈉注射液100 ml；兩組患者均連續治療7 d。比較兩組患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數評分、區域軟腦膜評分(rLMC)及治療后改良Rankin量表(mRS)評分，觀察治療前后彌散加權成像(DWI)序列梗死體積、缺血半暗帶(IP)體積、患側/健側相對灌注參數〔相對平均通過時間(rMTT)、相對達峰時間(rTTP)、相對腦血容量(rCBV)、相對腦血流量(rCBF)〕及側支循環改善情況，計算ΔrMTT(治療后rMTT-治療前rMTT)、ΔrTTP(治療后rTTP-治療前rTTP)、ΔrCBV(治療后rCBV-治療前rCBV)、ΔrCBF(治療后rCBF-治療前rCBF)。結果 治療前兩組患者NIHSS評分、Barthel指數評分、rLMC比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，Barthel指數評分、rLMC高于對照組(P<0.05)。觀察組患者治療后mRS評分低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者DWI序列梗死體積、IP體積比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者DWI序列梗死體積比較，差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組患者IP體積小于對照組(P<0.05)。兩組患者健側ΔrMTT、ΔrTTP、ΔrCBV、ΔrCBF比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者患側ΔrMTT、ΔrTTP、ΔrCBF比較，差異有統計學意義(P<0.05)；但兩組患者患側ΔrCBV比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者側支循環改善率高于對照組(P<0.05)。結論 HUK能有效改善AIS患者神經功能，降低患者殘障程度，提高患者日常生活能力，促進患者側支循環建立。

卒中；激肽釋放酶類；側支循環

陳忠寧，羅桂金，陳遠博.人尿激肽原酶對急性缺血性腦卒中患者的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(4)：39-42.[www.syxnf.net]

CHEN Z N，LUO G J，CHEN Y B.Impact of human urinary kallidinogenase on patients with acute ischemic stroke[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(4)：39-42.

急性缺血性腦卒中(AIS)屬于急性缺血性腦血管疾病，具有致殘率高、復發率高及病死率高等特點，其病理學基礎為動脈粥樣硬化斑塊脫落、栓子阻塞血管或血液因素導致血栓形成，造成腦組織供血不足，局部腦組織缺血、缺氧而導致軟化壞死。AIS患者出現神經功能缺損癥狀后數小時內若未予以有效治療會導致疾病進一步加重[1-2]。AIS病灶中心壞死區周圍存在缺血半暗帶(IP)，發病初期IP細胞由于缺血、缺氧而進入休眠狀態，若及時改善缺血、缺氧情況則可使細胞恢復正常功能[3-4]。人尿激肽原酶(HUK)是一種組織型激肽原酶，具有舒張血管平滑肌、改善局部血流等作用。HUK屬于國內研發的一類新藥，已收入最新《中國腦血管病防治指南》推薦用藥目錄，其能通過抑制細胞凋亡并減緩炎性細胞浸潤而減輕腦組織損傷、縮小梗死體積，促進血管再生。本研究旨在探討HUK對AIS患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月—2015年1月深圳市松崗人民醫院神經內科收治的AIS患者60例。納入標準：(1)符合AIS診斷標準[5]；(2)發病至入院時間<72 h(發病后既往后遺癥不影響神經功能評分)；(3)經顱腦CT、MRI檢查確診，并排除合并顱內出血、腫瘤及創傷者；(4)年齡18～80歲；(5)美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分>4分。排除標準：(1)合并嚴重心肺功能不全或慢性肝腎疾病患者；(2)存在嚴重出血傾向或實施溶栓、抗凝及降纖治療患者；(3)對本研究所用藥物過敏患者；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)近期行重大手術患者；(6)血壓120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)患者；(7)治療期間使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)患者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組30例。兩組患者性別、年齡、高危因素比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經深圳市松崗人民醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

1.2 方法 兩組患者均予以對癥治療，包括口服阿司匹林腸溶緩釋片，靜脈注射奧扎格雷鈉和依達拉奉等。在對癥治療基礎上，對照組患者予以0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注30 min；觀察組患者予以HUK(廣東天普生產，國藥準字H20052065，規格：0.15 PNAU)0.15 PNAU溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注30 min；兩組患者均連續治療7 d，治療期間監測患者血壓、血糖及血脂指標等。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數評分、區域軟腦膜評分(rLMC)及治療后改良Rankin量表(mRS)評分，其中NIHSS評分越高表明神經功能缺損程度越嚴重，Barthel指數評分越高表明日常生活能力越好，rLMC評分越高表明側支循環越好，mRS評分越高表明殘障越嚴重。(2)采用Siemense Magnetom Trio Tim 3.0T超導型磁共振掃描儀，通過彌散加權成像(DWI)測定序列梗死體積、達峰時間(TTP)延遲區體積，計算缺血半暗帶(IP)體積，IP體積=TTP延遲區體積-DWI梗死體積；通過灌注加權成像(PWI)測定相對灌注參數，包括相對平均通過時間(rMTT)、相對達峰時間(rTTP)、相對腦血容量(rCBV)、相對腦血流量(rCBF)，計算ΔrMTT(治療后rMTT-治療前rMTT)、ΔrTTP(治療后rTTP-治療前rTTP)、ΔrCBV(治療后rCBV-治療前rCBV)及ΔrCBF(治療后rCBF-治療前rCBF)；采用Nicolet TC-8080經顱多普勒超聲(TCD)檢測動脈平均血流速度，以動脈平均血流速度改善10%定義為側支循環改善[6]。

2 結果

2.1NIHSS評分、Barthel指數評分、rLMC、mRS評分 治療前兩組患者NIHSS評分、Barthel指數評分、rLMC比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，Barthel指數評分、rLMC高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。治療后對照組患者mRS評分為(2.9±1.0)分，觀察組患者mRS評分為(2.0±1.7)分。觀察組患者mRS評分低于對照組，差異有統計學意義(t=2.525，P<0.05)。

Table2ComparisonofNIHSSscore，BarthelindexandrLMCbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數NIHSS評分Barthel指數評分rLMC治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組309.3±2.26.8±2.442.3±5.655.3±7.712.3±4.312.8±5.0觀察組309.5±2.74.9±2.139.8±6.360.3±7.610.3±3.515.6±4.1t值0.3153.2671.6242.5201.9762.377P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表，rLMC=區域軟腦膜評分

2.2 DWI序列梗死體積、IP體積 治療前兩組患者DWI序列梗死體積、IP體積比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者DWI序列梗死體積比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但觀察組患者IP體積小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患者治療前后DWI序列梗死體積、IP體積比較

Table3ComparisonofinfarctionvolumeunderDWIsequenceandischemicpenumbravolumebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數DWI序列梗死體積IP體積治療前治療后治療前治療后對照組3018.21±12.6211.41±9.5281.63±36.9165.32±32.41觀察組3019.52±17.3310.95±9.2986.52±37.3324.44±18.13t值0.3350.1891.5556.029P值>0.05>0.05>0.05<0.05

注：DWI=彌散加權成像，IP=缺血半暗帶

2.3 相對灌注參數 兩組患者健側ΔrMTT、ΔrTTP、ΔrCBV、ΔrCBF比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者患側ΔrMTT、ΔrTTP、ΔrCBF比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者患側ΔrCBV比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表4)。

2.4 側支循環改善情況 對照組患者側支循環改善8例(26.7%)；觀察組患者側支循環改善21例(70.0%)。觀察組患者側支循環改善率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=9.611，P<0.05)。

3 討論

第3次全國死因調查結果顯示，腦血管疾病在我國死亡原因中位居第一，約占死亡總人數的25%。AIS患者局部腦缺血區包括缺血中心區和IP，其中缺血中心區血流閾值急劇下降會導致神經元不可逆損傷；IP因殘留部分血流或側支循環而導致神經元損傷可逆，若短時間恢復血流可使損傷神經元恢復正常功能，故盡快恢復IP血供對改善AIS患者預后具有重要的臨床意義[2]。目前，臨床治療AIS的方法主要包括溶栓、降纖、抗血小板聚集，但治療效果不很理想[7]。現代醫學認為，AIS的首選治療方法是采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓治療，但其具有嚴格的適應證、禁忌證及治療時間窗，且目前臨床上于發病6 h內行溶栓治療的AIS患者不足10%，故其實際治療效果不很理想[8-9]。

表4 兩組患者治療前后相對灌注參數比較±s)

注：rMTT=相對平均通過時間，rTTP=相對達峰時間，rCBV=相對腦血容量，rCBF=相對腦血流量

HUK是從健康男性尿液中提取的激肽原酶，其是人體內激肽系統(KKS)的限速酶，能激活激肽底物產生十肽物質，并在激肽酶作用下轉化為九肽調節物；此外，其通過選擇性結合β1受體而促進血管舒張物質釋放，并通過舒張血管平滑肌而開通閉塞微小血管，進而代償性增加缺血中心區及IP血供及建立側支循環，從而減輕缺血-再灌注損傷[10-11]。側支循環是大腦遠端微小血管的交叉回合點，其可直接決定腦血管儲備能力及影響腦血流動力學[12]。當腦血流發生急性中斷時，缺血區可通過動脈吻合支代償性增加IP血供，故側支循環對改善腦卒中后血流再灌注、出血及神經功能具有重要的臨床意義[13-14]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者NIHSS評分、mRS評分低于對照組，Barthel指數評分、rLMC高于對照組，提示HUK可改善AIS患者神經功能、降低患者殘障程度、提高患者日常生活能力及改善側支循環，與相關研究結果相一致[15-17]。本研究結果還顯示，治療后兩組患者DWI序列梗死體積間無差異，分析原因可能與AIS患者病情發展過程中腦水腫進行性緩解有關；觀察組患者治療后IP體積小于對照組，提示HUK可縮小AIS患者IP體積；兩組患者健側ΔrMTT、ΔrTTP、ΔrCBV、ΔrCBF及患側ΔrMTT、ΔrTTP、ΔrCBF間有差異，但兩組患者患側ΔrCBV間無差異，提示健側血流灌注改變可能與顱內非患側動脈缺血有關。另外，HUK擴血管作用較明顯，能促進血管形成，并通過擴張缺血腦組織微動脈而改善局部組織血供。本研究結果顯示，觀察組患者側支循環改善率高于對照組，提示HUK可促進AIS患者側支循環建立，進一步證實其具有擴張血管作用。

綜上所述，HUK能有效改善AIS患者神經功能，降低患者殘障程度，提高患者日常生活能力，促進患者側支循環建立，值得臨床推廣應用。但本研究未探討HUK改善AIS患者側支循環的具體機制，有待進一步研究完善。

作者貢獻：陳忠寧進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；羅桂金、陳遠博進行試驗實施、評估、資料收集；陳忠寧進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

Impact of Human Urinary Kallidinogenase on Patients with Acute Ischemic Stroke

CHENZhong-ning，LUOGui-jin，CHENYuan-bo

TheFirstDepartmentofInternalMedicine，thePeople′sHospitalofSonggang，Shenzhen，Shenzhen518105，China

Objective To investigate the impact of human urinary kallidinogenase on patients with acute ischemic stroke.Methods From January 2013 to January 2015，a total of 60 patients with acute ischemic stroke were selected in the Department of Neurology，the People′s Hospital of Songgang，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 30 cases.Based on symptomatic treatment，patients of control group

0.9% sodium chloride injection(100 ml)，while patients of observation group received human urinary kallidinogenase(0.15)combined with 0.9% sodium chloride injection(100 ml)；both groups continuously treated for 7 days.NIHSS score，Barthel index and regional leptomeninges score(rLMC)before and after treatment，modified Rankin scale(mRS)score after treatment were compared between the two groups；infarct volume under DWI sequence，ischemic penumbra volume，affected side/ normal side relative perfusion parameters〔including relative mean transit time(rMTT)，relative time to peak(rTTP)，relative cerebral blood volume(rCBV)and relative cerebral blood flow(rCBF)〕and improvement of collateral circulation，while ΔrMTT(difference value of ΔrMTT before and after treatment)，ΔrTTP(difference value of ΔrTTP before and after treatment)，ΔrCBV(difference value of ΔrCBV before and after treatment) and ΔrCBF(difference value of ΔrCBF before and after treatment)were calculated.Results No statistically significant differences of NIHSS score，Barthel index or rLMC was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，NIHSS score of observation group was statistically significantly lower than that of control group，Barthel index and rLMC of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).After treatment，mRS score of observation group was statistically significantly lower than that of control group.No statistically significant differences of infarct volume under DWI sequence or ischemic penumbra volume was found between the two groups before treatment，nor was infarct volume under DWI sequence between the two groups after treatment(P>0.05)，while ischemic penumbra volume of observation group was statistically significantly smaller than that of control group(P<0.05).There were statistically significant differences of normal side ΔrMTT，ΔrTTP，ΔrCBV and ΔrCBF between the two groups，so were affected side ΔrMTT，ΔrTTP and ΔrCBF(P<0.05)，while no statistically significant differences of affected side ΔrCBV was found between the two groups(P>0.05).Collateral circulation improvement rate of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).Conclusion Human urinary kallidinogenase can effectively improve the neurological function，activity of daily living and collateral circulation of patients with acute ischemic stroke，reduce the degree of disability.

Stroke；Kallikreins；Collateral circulation

R 743

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.009

2016-12-08；

2017-03-18)

518105廣東省深圳市松崗人民醫院內一科