我國研發(fā)出克服急性髓性白血病特定耐藥突變的新型抑制劑

近日，中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院強磁場科學中心劉青松課題組和劉靜課題組，研發(fā)出一種能夠克服急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia,AML)的FLT3-ITD-F691L耐 藥 突變的新型II型激酶抑制劑 CHMFLFLT3-213。 在15mg/kg/day的 劑 量下對MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型體內(nèi)的抗腫瘤活性進行檢測，表現(xiàn)出高達97%的抑瘤率。這是繼CHMFLFLT3-122和CHMFL-FLT3-165之 后，該團隊在AML研究中的又一成果。研究成果在線發(fā)表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。

AML是成年人常見的急性白血病

AML是髓性細胞通過克隆、增殖、異常分化等方式快速滲透至骨髓、血液和其他組織（包括：脾、淋巴結(jié)、肝臟等組織）的造血系統(tǒng)異常的癌癥，患者骨髓髓樣干細胞單克隆性增生，并具有分化成熟障礙，超過25%的患者髓性細胞分化停止在早期髓性分化（母細胞）階段。AML是成年人常見的急性白血病，發(fā)病率隨年齡的增加而上升，一般15至39歲為發(fā)病高峰期。AML發(fā)病較快，常在數(shù)周或數(shù)月發(fā)病，主要表現(xiàn)為貧血、出血、骨痛、疲勞、發(fā)熱、肝脾大等。患者生存率低，大部分未經(jīng)過治療的AML患者會在幾周或幾個月內(nèi)死亡。

30%的AML由FLT3激酶突變引起

AML的常用治療手段為聯(lián)合序貫化療，即獲得初始緩解（誘導治療）后進行緩解后治療（鞏固治療）。如果患者對初始誘導治療不敏感，還可以嘗試放射治療。但化療以及放療對人體均會造成一定程度的傷害，且不同人群預(yù)后差異很大。

研究表明，30%的AML是由于FLT3激酶突變引起的，目前世界上針對該激酶為靶點的抑制劑的研究和開發(fā)取得了進展，尤其是諾華集團的PKC412已于今年5月被美國FDA批準上市，這是首個被批準的FLT3激酶抑制劑。此外，還有多個FLT3激酶抑制劑目前正處于臨床研究階段。但在使用抑制劑的同時，耐藥性的問題也隨之而來，如：FLT3激酶區(qū)域與藥物結(jié)合區(qū)域重要位點的二次突變：FLT3-ITD-F691L和FLT3-ITD-D835突變等。因此，針對FLT3-ITD-TKD的二次突變的靶向治療是AML的研究熱點。

CHMFL-FLT3-213在小鼠模型上表現(xiàn)出高達97%的抑瘤率

以依魯替尼為母核結(jié)構(gòu)，設(shè)計出能夠克服多種耐藥突變的Ⅱ型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-213 劉青松課題組和劉靜課題組通過高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)已知藥物BTK激酶抑制劑依魯替尼可以選擇性地有效抑制FLT3-ITD突變的AML細胞，但對FLT3-ITD-TKD的二次耐藥突變則沒有抑制作用。為了尋找能夠克服二次突變所造成耐藥的激酶抑制劑，他們再次以依魯替尼為母核結(jié)構(gòu)，通過理性設(shè)計的方法突破了依魯替尼作為Ⅰ型FLT3激酶抑制劑的局限性，發(fā)現(xiàn)了能夠克服多種耐藥突變的Ⅱ型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-213。

CHMFL-FLT3-213具有克服耐藥突變的潛力 經(jīng)過進一步的實驗提示，CHMFLFLT3-213對FLT3-ITD突變的細胞MOLM-13、MOLM-14和 MV4-11的增殖，以及FLT3激酶自磷酸化和下游信號通路具有強烈的抑制作用，并對上述細胞的周期及凋亡有明顯作用，但對FLT3野生型的AML細胞沒有明顯的影響。CHMFL-FLT3-213對BaF3-FLT3-ITD-F691L/D835Y等細胞也有很強的抗增值活性，這顯示其具有很大的克服耐藥突變的潛力。

CHMFL-FLT3-213成藥性、生物活性較好 通過實驗表明，CHMFL-FLT3-213在SD大鼠和小鼠中的口服生物利用率分別為18.8%和57.2%。在15mg/kg/day的劑量下,對MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型的體內(nèi)抗腫瘤活性進行檢測，結(jié)果顯示，CHMFL-FLT3-213表現(xiàn)出高達97%的抑瘤率，初步體現(xiàn)了其良好的成藥性和較強的生物活性。

目前針對CHMFL-FLT3-213的進一步藥物學評價正在進行中，該研究成果已申請了國際及國內(nèi)的專利保護。此次研究工作獲得了國家自然科學基金聯(lián)合基金重點項目、中組部青年千人計劃、中組部萬人計劃青年拔尖人才、中科院百人計劃等的支持。