基于“精準醫學”的中藥質量認識與評價研究路徑＊

張鐵軍，白 鋼，許 浚，韓彥琪，龔蘇曉，張洪兵

（1.天津藥物研究院 天津 300193；2.南開大學藥學院/藥物化學生物學國家重點實驗室天津 300071）

基于“精準醫學”的中藥質量認識與評價研究路徑＊

張鐵軍＊＊，白 鋼2，許 浚1，韓彥琪1，龔蘇曉1，張洪兵1

（1.天津藥物研究院 天津 300193；2.南開大學藥學院/藥物化學生物學國家重點實驗室天津 300071）

“精準醫學”的提出為未來醫藥學指明了方向，為中醫藥的發展提供新的發展機遇，同時也為中藥質量研究提出了更高的要求和嚴峻的挑戰。本文基于“精準醫學”概念的核心內涵，結合中藥自身特點，按照轉化研究的思維模式和研究方法，闡述和剖析了基于中藥的基本屬性、臨床運用方式和作用特點的中藥質量的“精準”內涵；在對中藥質量“精準認識”的基礎上，結合研究實踐，提出中藥質量“科學評價”和“有效控制”的研究路徑。

精準醫學 中藥質量 精準認識 科學評價 有效控制

中藥質量是中藥臨床療效的保障，是中藥產業發展的生命線，中藥質量研究歷來是行業關注的焦點。近年來，中國中藥科技工作者為中藥質量控制做了大量的工作，中藥質量研究水平也有了長足的進步，但仍未能滿足日益提高的質量控制的要求。2010年，美國醫學界首次提出“精準醫學”概念，隨即引領了新的醫療模式，毫無疑問，“精準醫學”概念的提出對中醫藥的發展產生了深刻的影響。在“精準醫學”的宏觀背景下，如何實現中醫藥的“精準治療”？尤其是如何實現中藥的“精準評價”以致“精準控制”？都是業內需要思考和不可回避的問題。但是，面對中藥客觀現實情況，針對中藥復雜體系和復雜多樣的作用模式，實現中藥質量的“精準控制”尚存在諸多瓶頸，“精準”的概念需要結合中醫藥的特點，進行概念的客觀轉化。“精準藥物”直至“精準質量”都應圍繞“中藥特點”為核心，只有在充分考慮中藥的生物屬性、本草屬性、功效表達方式、臨床運用方式和作用模式以及全產業鏈各環節的質量要素的形成、獲取、傳遞和變化等質量要素及其影響因素的前提下，才能對中藥質量進行“精準認識”，進而實現中藥質量的“科學評價”和“有效控制”。本文基于“精準醫學”概念的核心內涵，對中藥質量的“精準”內涵進行闡述和剖析，提出中藥質量研究路徑。

1 “精準醫學-精準藥學-精準藥物-精準質量”轉化和遞進關聯關系

1.1 精準醫學的概念和提出背景

弗朗西斯·柯·林斯在《新英格蘭雜志》上對精準醫學的定義如下：精準醫學在個體基因特征、環境以及生活習慣的基礎上，找出對疾病進行干預和治療的最佳方法，并向臨床實踐提供科學依據。狹義上講，精準醫學是通過基因組、蛋白質組等組學等前沿技術，對大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確地找到疾病的原因和治療靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對疾病和特定患者進行個性化精準治療。廣義上講，精準醫學是基于分子、環境、行為、社會和臨床等數據下的個體健康管理研究，包括所有旨在徹底改變或改善健康和治病方式的新的研究工作。

“精準醫學”概念由美國醫學界2010年首次提出。奧巴馬又在2015年1月20日的國情咨文中提出“精準醫學計劃”，希望“引領一個醫學新時代”，“精準醫學”項目的短期目標是為癌癥找到更多、更好的治療手段，長期目標則是為實現多種疾病的個體化治療提供有價值的信息[1，2]。

精準醫學是隨著人類社會的健康需求提高和科學技術不斷發展而興起的新的醫療理念和模式，“精準醫學”的提出為未來醫藥學指明了方向，作為一種定制醫療模式，將對當代醫藥產業產生全方位的影響。中國非常重視精準醫學的發展，目前相關部門已經制定出精準醫學發展規劃，并結合中國科技體制改革，把精準醫學整合到“十三五”科技發展規劃當中。并且，重點研發計劃“精準醫學”專項指南已經發布。

1.2 “精準醫學-精準藥學-精準藥物-精準質量”轉化和遞進關聯關系及其必要性

為實現精準醫療“精確、準時、共享、個體化”4個要素，劉昌孝等提出“精準藥學”的概念，“精準藥學”的定義包含藥物研發和臨床用藥兩個方面的科學問題：①在從靶點驗證與治療適應證關聯、新藥來源優化確認、臨床前與臨床試驗關聯、產品設計與產業化等全過程精準監管，達到藥物精準研發的目的，提供精準的安全有效的信息，達到安全有效的目的；②實現臨床精準用藥，對特定患者對特定疾病進行正確的診斷、在正確的時間、給予正確的藥物、使用正確劑量（Right Diagnosis，Right Time，Right Drugs，Right Dose，4R），達到個體化精準治療的目的[3]。

“精準藥物”的提出既是基于“轉化醫學”研究模式的“精準醫學”向藥學的延伸，也為實現“精準醫療”提供必要的治療手段。中藥是中國臨床治療疾病的主要手段之一，臨床上按中醫理論施治和使用。中醫藥的“辯證施治”、“同病異治”、“異病同治”都與精準治療有著異曲同工之妙。同時，中醫藥具有區別于西藥的突出理論和實踐特點，實現從“精準醫學”到“精準藥學”再到“精準中藥”，尚需從理論體系、研究模式和研究方法3個層級進行轉化，真正能夠達到符合中醫藥作用特點的“精準治療”；中藥質量是中藥臨床療效的保障，但由于中藥復雜體系和臨床用藥特點，使目前中藥質量評價體系和質量標準尚不能完全反映、評價和控制中藥有效性的科學內涵，一方面主流研究思路和研究模式上存在某些不足，另一方面單純的指標成分含量測定也有誤入化藥質量評價的誤區，“精準醫學”概念的提出為中藥質量評價提出了更高的要求，同時，必須結合中藥的自身屬性、臨床作用特點，從科學觀、認識論和方法論上實現轉化，才能實現對中藥質量的“精準認識”、“科學評價”和“有效控制”。

2 中藥質量的“精準認識”

目前，中藥質量控制手段尚很粗泛，要達到“精準”的目的還存在諸多挑戰。事實上，由于中藥的自身屬性和臨床運用方式以及作用特點決定了中藥的質量評價和質量控制相對于化藥要困難得多，不可能完全遵循化藥的質量控制模式。中藥質量有效控制的前提是對中藥質量的“精準認識”，必須在全面考慮到中藥質量要素的完整性及其影響因素，并基于中藥有效性的客觀表達的前提下，才能建立合理的評價體系和有效的質量控制方法。

2.1 中藥原料特點與質量

2.1.1 中藥原料的生物學特點

中藥原料為天然動植物有機體，必然遵循生物的遺傳和變異規律，并且，具有生物活性的次生代謝產物與其生長環境存在千絲萬縷的聯系，共同決定其生物合成的化學物質群及其品質療效。

同一中藥材的品質優劣可反映在生物變異的多個層次上，多基源藥材來自不同物種，種間化學成分的差異體現在臨床功效的差異。單基源中藥材雖然來源于單一物種，但種內變異非常普遍，這些變異屬于可遺傳的變異，分類學上將這些變異劃分為不同的種內分類階元，如亞種、地理宗、變種、地方宗、變型、生態宗、化學型、居群等。不同種內變異類群通過影響其次生代謝產物合成的相關基因產生不同的化學成分種類、絕對含量和相對含量，形成藥材質量的優劣差異。

2.1.2 中藥原料的傳統藥物學特點

“藥性”與“藥效”（功效）均是中醫藥理論的核心概念，也是中藥特有的對藥物功效屬性的認識角度和表述方式，是從不同側面、不同角度對中藥治療疾病性能的客觀描述。“藥味（性）”和“藥效”體現中藥的“物質基礎”作用人體疾病主體的不同層面、不同方式的生物效應表達形式，二者呈現復雜的離合關系[2-7]。“性-效-物”的表征、相關性規律研究是闡釋中藥的藥效物質基礎、作用原理、配伍規律、指導臨床實踐的重要依據和研究路徑。

“性味”是中藥的特有屬性，反映了中藥的本質特征，是藥性理論的重要組成部分。“性味”與歸經、升降浮沉、十八反和十九畏等共同構成藥性理論基本內容。而性味配伍則是遣藥制方的關鍵環節，是闡明中藥作用機理的重要基礎理論。傳統中藥藥性理論認為：中藥藥性“法于四時”、“入腹知性”，即從中藥性味的本體（物質基礎）和其效用（生物效應）兩個層面概括了性味的基本內涵，同時又說明二者是一個事物不可分割的互相對應的兩個方面。“性味”的生物效應表達又可推演為藥物作用的趨勢（升降沉浮）、藥物作用的靶點（歸經）以及藥效活性（功效）等不同的表達模式。功能相同的藥物，由于性味不同而表現在作用趨勢、作用位置（途徑、通路）和作用功效的差異，并作為臨證治法、遣藥組方的重要依據。

以往研究基于“成分-藥效”的生物模型方法的二元研究模式存在諸多問題，其忽視了中藥“藥性”的基本屬性，對中藥功能價值表征不完整。并且，不能很好的從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術語出發，與中醫辨證論治、治則、治法、配伍規律、藥性理論等中醫藥理論的核心內容相關聯，研究結果勢必脫離理論內核，無法完整闡釋中藥的理論、臨床特點和真實價值。因此，繼承和發展中醫藥理論需要遵循中醫藥理論體系基本架構和理論脈絡，選擇正確的研究路徑和模型方法，循序漸進的闡釋中醫藥理論內涵和中藥治療疾病的本質規律。

“性-效-物”三元論基于中醫藥的生命觀、系統論和普遍聯系的理論特點，從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術語出發，完整闡釋中藥治療疾病的物質基礎和作用機理。對繼承和發揚中醫藥寶貴經驗、完整還原和闡釋中醫藥理論、凸顯中醫藥理論體系特點和指導臨床實踐均具有重要的意義。因此，在中藥質量評價研究中，考慮中藥藥效物質基礎的同時，亦應將“藥性”物質基礎納入質量評價指標，這對反映中藥作用特點和中藥質量的完整性、體現中藥特點的“精準質量”具有重要的現實意義。

2.2 中藥的臨床運用方式和顯效形式

中藥多以復方的形式應用于臨床，其質量評價應該具有與組方配伍理論相關的整體思路。中藥的有效性是藥材化學物質群的總體屬性及其生物效應的綜合體現，即系統論中的“整體取性”、“系統質”，絕非單一化學成分的單獨作用。單一成分不能代替原藥材的藥性和藥效；并且，中藥的整體功能不是各部分的簡單加和。事實上，藥物有效成分對人體病理過程的干預存在“功效網絡”，各成分之問存在多種模式的交互作用。中藥復方更具有“系統質效應”，其系統質具有“非加和性”，因此，實現中藥質量的“精準”評價，必須延伸到中藥臨床運用的層面，基于中藥臨床運用時最終效應成分及其功效的臨床表達形式，確定評價指標和建立質量評價體系。

3 中藥質量“精準評價”和“有效控制”的研究路徑

3.1 中藥質量評價指標的“精準”確定

3.1.1 “原型-制藥過程-體內過程”遞進式化學物質組研究

中藥的質量研究、評價、標準建立和質量控制必須基于化學物質組的系統分析，研究和闡釋中藥療效的物質基礎，明確中藥化學成分在植物體內的合成途徑、制藥過程中有效成分的獲取、變化和傳遞及有效成分在體內暴露和代謝的規律，既作為中藥有效性及作用機理研究的基礎，也為質量傳遞與溯源提供清晰的線路。本課題組通過化學分離、波譜分析并結合HPLC-Q-TOF/MS方法，從六經頭痛片的8味藥材中共鑒定出196個化學成分，這些成分反映中藥原料中生物合成的原型成分，為質量溯源的“源頭成分”。六經頭痛片為中成藥，經過工藝制備過程，我們進一步從六經頭痛片中共鑒定出96個化合物，主要包括異黃酮類、香豆素類、環烯醚萜類和苯酞類等成分，這些成分為工業獲取的物質基礎，也為制劑中的“原型成分”；最后基于口服藥物的藥物傳輸途徑，鑒定了含藥血漿中的46個血中移行成分，包括24個吸收原型成分和22個代謝產物，可能是六經頭痛片的最終“效應成分”[4]。

3.1.2 基于成分-功效相關的質量評價指標研究方法

質量評價指標與有效性的相關性是質量評價的關鍵。前文述及，中藥的功效可反映在“藥效”和“藥性”兩個方面，兩者均是中藥的基本屬性，反映中藥有效性的本質特征，并作為臨證治法、遣藥組方的重要依據。將“藥性”和“藥效”均納入中藥質量評價，才能反映中藥質量的完整性。因此，本研究提出將中藥的“藥性”納入中藥藥效物質基礎研究及質量評價指標篩選及確定依據，并提出研究表征方法和路徑。

（1）成分-藥效相關性研究

成分-藥效相關性研究一般指藥效物質基礎研究，已有多種研究模式和方法。主要從成分-靶點對應性分析、成分的敲出（敲入）及譜-效關系分析以及系統生物學方法和網絡藥理學預測等不同角度和手段進行分析和預測。這些方法從方法論上劃分可分為還原論的成分-靶點的“要素-要素”篩選方式和系統論的化學復雜體系-生命復雜體系的“系統-系統”的篩選模式。基于還原論的化學生物學方法提供了諸多成分-靶點的篩選方法，有利于建立成分-靶點的直接對應關系和研究路徑；基于系統論的系統生物學方法則著眼于中藥復雜體系整體作用的客觀模式，并再現生命病理過程的生物學背景，更符合中醫藥的特點和生命運動規律。在中藥藥效物質基礎研究中應進行合理的整合、結合和融合，提高研究的科學性與合理性[5-8]。

本課題組采用UPLC/Q-TOF-MS整合NF-κB雙熒光素酶報告基因系統的篩選體系，快速準確地篩選鑒定疏風解毒膠囊中潛在的抗炎活性成分，明確其抗炎藥效物質基礎。通過活性篩選實驗，在94個流分中篩選確定了10個活性強的流分，并確定其結構。主要有苯乙醇苷類（連翹酯苷E、連翹酯苷A、異連翹酯苷A、毛蕊花糖苷）、環烯醚萜苷類（戟葉馬鞭草苷、馬鞭草苷）、木脂素類（連翹苷）、黃酮類（3-羥基光甘草酚、牡荊苷）和蒽醌類（大黃素）化合物。進一步以原代小鼠腹腔巨噬細胞為研究對象，對篩選結果進行驗證試驗。建立了LPS誘導的炎癥模型，在體外細胞水平上評價馬鞭草苷、連翹酯苷A、連翹苷、牡荊苷、大黃素5個單體化合物的抗炎效果。結果表明，5個化合物的干預能顯著地抑制原代小鼠腹腔巨噬細胞中LPS誘導的TNF-α、IL-6的表達水平，并且呈現一定的劑量依賴關系，驗證了5個單體化合物的抗炎效果，提示以上5個成分可能是主要質量標志物[4]。

采用網絡藥理學預測結合G-蛋白偶聯受體結合實驗也是研究多組分中藥藥效物質基礎的可行方法。本課題組基于元胡止痛滴丸血清藥物化學研究結果，并結合相關文獻報道，選定源于延胡索中10個生物堿類入血原型成分、白芷中12個香豆素類入血原型成分和6個代謝物。進行網絡藥理學研究，結果表明，此28個化合物都能作用于與痛經相關的靶點52個及通路31條，其主要是通過激素調節、中樞鎮痛、平滑肌解痙、抗炎和免疫相關通路來起到相應的治療效果，體現了元胡止痛滴丸治療痛經的多成分多靶點作用機制。進一步鎖定6個活性強的成分進行G-蛋白偶聯受體結合實驗，結果提示，延胡索乙素、巴馬汀、海罌粟堿、原阿片堿、歐前胡素、異歐前胡素可能為元胡止痛滴丸主要藥效物質基礎，可作為質量標志物[9]。

（2）成分-藥性相關性研究

1、基于仿生模型味覺、嗅覺受體分子對接的“性（味）”物質基礎篩選和確定

“五味”最初的定義源于人們對中藥滋味、氣味的實際感受，故有“非口不能味也”。以電子舌、電子鼻等為代表的味覺、嗅覺仿生手段對食品的味覺、嗅覺進行客觀、量化的劃分和表征，在食品行業得到廣泛地應用，借此技術手段對中藥五味識別和表征是可行的。嗅覺受體是一種膜蛋白，其三維結構尚未被解析，需要借助計算機進行模擬，并與中藥小分子辛味成分進行對接，可進一步從分子水平表征和闡釋辛味的物質基礎及其表達原理。利用味覺、嗅覺受體與中藥中的化學成分進行分子對接，進一步界定“真實五味”的物質基礎。

本課題組在應用電子舌仿生模型研究的基礎上，進一步基于藥物分子-味覺（嗅覺）受體結合理論，運用計算機虛擬篩選方法進行“性（味）”物質基礎篩選。以延胡索和白芷代表性化合物為小分子配體庫，進行hTAS2R10苦味受體對接篩選，其結果與陽性配體奎寧的對接結果比較發現，原小檗堿型的代表性化合物延胡索乙素與構建的苦味受體hTAS2R10的親和力較強，而原托品堿類成分對接結果較差，故推測原小檗堿型化合物可能為延胡索藥材中的苦味成分。以延胡索和白芷代表性化合物為小分子配體庫，進行OR7D4辛味受體對接篩選，其結果與陽性配體辣椒素對接打分比較發現，延胡索乙素、原阿片堿、歐前胡素與OR7D4的對接得分均高于辣椒素，初步推測其可能為辛味物質基礎。

2、基于G-蛋白偶聯受體“功效五味”的物質基礎篩選和確定

中藥的“五味”具有功效的內涵，如辛“能散、能行”，甘“能補、能緩、能和”，酸“能收、能澀”，苦“能泄、能燥、能堅”，咸“能下、能軟”，并與四氣、升降浮沉、歸經等藥性理論存在復雜的內在聯系。

G-蛋白偶聯受體是一大類重要的功能受體，與G-蛋白偶聯受體相關的疾病為數眾多，并且大約40%的現代藥物都以G-蛋白偶聯受體作為靶點。本課題組應用胞內鈣離子濃度變化熒光技術，對元胡止痛滴丸中延胡索、白芷藥材及其主要成分進行G-蛋白偶聯受體結合實驗，結果表明：原小檗堿類延胡索乙素和原阿片堿類原阿片堿可作用于與辛、苦味相關的功能受體，故可能為辛、苦味物質基礎；香豆素類歐前胡素可拮抗血栓素受體，體現了辛味活血化瘀的功效，其可能為辛味成分。延胡索和白芷配伍后可以通過激活5-HT1A、OPRM1、ADRB2受體，抑制D2、M2和TP受體來調節一系列的下游生物信號轉導效應，從而發揮多種生物活性，產生增效作用。延胡索乙素和歐前胡素配伍后可以通過激活ADRB2受體，抑制D2和TP受體來調節下游生物信號通路，從而發揮多種生物活性，產生增效作用[10]。

3.1.3 基于化學成分生源途徑及特有性的質量評價指標的發現路徑

中藥化學成分復雜，一種中藥含有多種化學成分，而不同藥材可能含有相同的化學成分。例如，小檗堿廣泛存在于毛茛科、小檗科、蕓香科等的藥材中；黃酮類成分蘆丁、酚酸類成分原兒茶酸等分布更為廣泛。這類成分難以反映中藥材中的特有性，作為質量控制指標依據不足。為此，劉昌孝院士提出質量標志物的概念，在明確中藥的化學物質組的前提下，通過化學成分的生源途徑及特有性分析，選擇具有代表性、特異性的化學成分，進一步聚焦鎖定質量控制指標，提高質量控制的針對性和指向性[11]。

本課題組對延胡索化學成分生源途徑進行分析發現，其中的生物堿類化合物可為3類，分別是原小檗堿型生物堿（叔胺類延胡索甲素、延胡索乙素等和季銨類小檗堿、巴馬汀等）、原托品堿型生物堿（原阿片堿、α-別隱品堿等）和阿樸菲型生物堿（D-海罌粟堿等）。在紫堇屬植物中，芐基異喹啉類生物堿可能是原托品堿類、苯駢菲啶類、阿樸堿類、枯拉靈類等其他幾種基核結構類型生物堿的前體物質；相對于原小檗堿型生物堿而言，原托品堿型生物堿處于生源途徑的下游位置，因此，可認為該類成分的植物特異性較強，而原阿片堿、黃連堿更被視為罌粟科植物的特征性成分。從成分的含量看，延胡索甲素、延胡索乙素等是延胡索的主要成分[12-18]。

綜合生源途徑及成分的特異性分析，認為延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、D-四氫藥根堿及原阿片堿可考慮作為延胡索的質量標志物。

3.2 基于中藥質量要素的完整性表達的多元質量控制方法的建立

3.2.1 多元質量控制模式的建立

基于“精準醫學”的理念和臨床目的，以轉化研究的模式，對中藥質量進行“精準認識”，最終實現中藥質量的“有效控制”，這既是中醫藥工作者的努力方向，也對目前的質量研究提出嚴峻的挑戰。中藥的化學成分復雜，臨床作用方式多樣，且目前基礎研究相對薄弱，在此情況下，建立正確的研究方法，提供切實可行的研究路徑愈顯得尤為重要。

中藥質量控制有多種方法，包括形態、顯微、理化、化學定性定量、化學模式識別、生物學模式識別、生物效價評價等不同層次、角度的多種評價方法，從“質”和“量”的角度以及全程質量控制的質量傳遞與質量溯源要求，化學質量評價仍是最重要和可行的方法。中藥化學成分復雜，各成分在治療疾病中的作用各異，質量評價和質量控制方法的建立也要針對性的分主次、分層級、點-線-面-體結合等建立，力求反映質量要素的完整性。

（1）指標成分

含量測定的“指標成分”常被認為是質量評價的最重要的指標，是評價質量優劣和合格限度的“金指標”。在“點-線-面-體”的質控模式中屬于“點”的層次。指標成分應能反映所評價中藥特有的、區別于它藥的功效屬性。大多數“有效成分”與中藥的功效相關，但專屬性、特異性以及在方-證對應方面的功效針對性不強，也達不到合理評價的要求。在“指標成分”層面，應考慮到成分的結構類型、構-效關系、以及功效發揮的多靶點、多途徑的特點，宜采用“多指標含量測定”的方法。

（2）指示性成分

“指示性成分”一般是指在中藥中含量較大、能代表同類結構、功效類似的一類成分的代表性成分。在“點-線-面-體”的質控模式中屬于“線”的層次。由于成分的結構類似，具有相似的理化性質、溶解性和色譜、光譜特點，常被用作新藥研發中的工藝路線篩選和工藝參數優化評價指標，起到指示性作用。也適合以“一測多評”的方法進行多指標成分的含量測定，達到質量控制的目的。

（3）類成分

類成分指結構相似的一類成分，如總黃酮、總皂苷、總生物堿等。類成分反映一類活性的總體功效。因此，在質量評價中也非常重要，常以總含量來表示。在“點-線-面-體”的質控模式中屬于“面”的層次。總含量測定關鍵應注意排除非測定成分的干擾，保證方法的專屬性和特異性。

（4）全息成分”

中藥化學成分復雜，“有效成分”和“無效成分”尚不完全清楚，臨床功效表達方式復雜多樣，物質-功效之間呈現多元、非線性關系，質量評價不但需要以某些成分的含量作為指標，還需要對中藥的整體“化學輪廓”及其相應的“生物學模式”進行相關性研究，建立基于“全息成分”和“化學輪廓”的分析方法和質量評價方法，在“點-線-面-體”的質控模式中屬于“體”的層次。“全息成分”并不完全等于“全成分”。全息成分是在所用分析方法下能夠顯現的成分及其所呈現的理化及波譜學信息。基于全息成分的質量評價更適合使用模式識別的方法。指紋圖譜技術是常用的基于全息成分的模式識別方法，目前多用于評價質量的一致性，但對于質量優劣差異的評價還存在許多技術瓶頸，近些年來，將中藥指紋圖譜與藥效結合，建立了中藥活性指紋圖譜技術，為中藥譜效關系研究提供研究手段，也為從整體化學輪廓的角度評價中藥質量提供新的思路和路徑[19]。

3.2.2 質量控制方法的建立

質量標志物確定之后，需要建立質量控制方法。由于中藥化學成分復雜，成分之間可能存在互相干擾，非測定成分在某種條件下可能與待測成分呈現相同或相近的光譜或色譜特征。因此，測定方法應首先具備與結構相關的專屬性的理論依據；實驗中應重視陰性樣品和空白樣品的對照。在實驗方法的規范性上，應加強取樣、樣品處理、測定方法學和評價方法的系統研究，并建立各單元環節的操作規范。

3.3 樣品測定-樣品覆蓋度和取樣原則方法

一個好的質量標準，不但質量控制指標與其安全性、有效性關聯性強，而且還需要反映藥材質量差異的真實情況，這樣才能對中藥的質量真偽、優劣和一致性進行合理有效的評價和控制。中藥原料藥材大多為來源于自然界的動植物有機體，與自然界存在千絲萬縷的聯系，并遵循生物遺傳和變異的基本規律。在藥材基源個體發育過程中，形成其質量的基本內容，因此，藥材質量是由其種質的遺傳物質基礎及其個體發育過程中的生態（環境）歷程所決定的。藥材質量的表達具有多維性和多重性的特點，既反映在形態和化學物質組群等方面，又有“藥效”和“藥性”的兩方面的基本內涵，并且最終以方劑的形式在臨床上得以體現。因此，試驗樣品的覆蓋度和代表性對于質量標準的建立至關重要。

3.3.1 樣品的覆蓋度

樣品的覆蓋度主要針對影響中藥質量的基源種內變異、地理、生態差異和采收時間等要素。

（1）藥材基源

中藥材的基源以種界定分類學范圍，但事實上種內變異廣泛存在，按照經典分類學定義，“種是生命系統線上的基本間斷”，而種內存在連續的、多種式樣的變異。種內變異可能表現在形態性狀上，也可能表現在次生代謝產物上，由此產生不同質量差異。實驗研究取樣一般在個體水平，但個體與種之間尚可能存在居群、變型、變種、亞種等分類階元，因此，在質量研究中，應考慮研究對象種內變異的實際情況，取樣應涵蓋所用種內的不同類群，以反映質量差異的幅度和變化規律。

（2）產地

中藥材質量具有產地的依賴性，從某種意義上講，同基源一樣，產地也是中藥材的基本屬性之一。藥用植物分布和散播遵循其種系發生和進化的自然規律，特別是某些廣布種，分布區地理跨度大，質量也有較大的差異。栽培藥材也存在產地因素，特別是近些年來，因藥材的供求變化，非道地產區或非原產地的引種栽培，也使栽培藥材質量不一。因此，質量研究中，試驗樣品的產地覆蓋度也至關重要。

（3）生態條件

生態因子是中藥有效成分在藥用植物體內合成的重要條件，不但土壤提供生物合成的原料來源，而光照、降雨、溫濕等更是生物合成的反應條件。次生代謝產物的合成具有生態因子的敏感性，生態條件決定中藥有效成分的含量和各成分之間的相對比例，進而決定中藥的有效性。因此，質量研究中，試驗樣品的生態條件覆蓋度亦非常重要，要考慮到樣品產地的土壤、海拔、光照、坡向、生態群落等因素，保證藥材樣品的生態覆蓋度。

3.3.2 取樣代表性

中藥化學成分在基源物種的不同器官、組織、細胞中的分布不均一，含量差異很大。在中成藥生產和中藥臨床應用中，藥材以數百公斤投料，而質量分析以克級取樣和測定，如何真實反映取樣測定結果和投料藥材的一致性，取樣是否具有代表性顯得至關重要。

樣品的取樣方法直接決定研究結果的真實性。對于來源于生物有機體的中藥材更為重要。試驗樣品的取樣可分為野外（或田間）取樣和實驗室取樣。野外取樣一般應按居群取樣和田間取樣的規范方法；實驗室取樣應充分考慮到試驗樣品對于批次、器官、組織的代表性，特別是全草類藥材，莖、葉、花、果不同器官中成分的含量差異很大，取樣應還原到植株各器官的真實比例；成分在木質部、韌皮部、薄壁組織等不同組織部位的分布亦不均一，由于細胞壁的木化程度不同，組織部位的韌性和機械強度不同，樣品粉碎難易程度、粒度等也存在差異，因此，實驗室取樣時需特別注意樣品的代表性和均一性。

3.3.3 中藥生產過程“有效性獲取”和“質量要素”的傳遞

從藥材到中成藥還有中藥生產的制備工藝過程，這一過程實現中藥有效性的獲取、變化和質量要素的傳遞。質量控制方法研究及質量標準確定應著眼于中藥形成的全過程，以傳遞和溯源雙向思維理念進行全程質量控制。藥材的前處理、提取、純化、濃縮、干燥直至制劑過程都會產生化學成分的獲取、去除和復雜變化，工藝路線和工藝參數決定其結果，按照QBD的理念，“好的”質量控制手段和質量標準應體現全程質量控制和質量溯源。樣品測定取樣亦應遵循這一指導思想，增加各單元工藝過程及成品樣品的覆蓋度，以保證過程控制和質量溯源。

4 展望

中醫藥歷史悠久，理論和實踐經驗博大精深，但現代研究相對較為薄弱，雖然中藥科技工作者對中藥質量研究做了大量工作，目前的中藥質量控制水平也有了長足的進步，但因研究工作碎片化，缺少系統的思路和方法，至今仍未建立適合中藥特點的質量研究、評價和控制的科學模式。中國學者提出的“深入研究，淺出標準”研究思路和原則在中藥質量研究中尤為必要。只有在對中藥質量各要素“精準”認識的基礎上，通過大量的物質-功效相關性研究，提出針對性的質量標志物和科學的質量評價模式，并基于全覆蓋樣品的測定結果，才能建立科學的質量評價體系和質量標準，實現對中藥質量的有效控制。

“精準醫學”概念的提出為未來醫藥學指明了方向，“精準醫學”科技計劃的實施為中藥現代研究提供了新的發展機遇，也為中藥研究特別是中藥質量研究帶來了新的挑戰。“精準醫學”雖然是以個體化醫學概念為基礎、與基因組深度測序技術、生物信息、大數據科學和其他醫學前沿技術的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式，其實質卻是還原論的典型，就是希望能從分子水平上認識生命和疾病，但是從分子水平上認識疾病只是一種手段，并不是全部，因為所有的分子并不等于整體的生命[3]。人的生命過程屬于系統論中的“元整體”，在本質上是不可分解、不可還原的。中醫藥是整體觀和系統論的典型，雖然中醫藥的“辨證施治”、“同病異治”、“異病同治”理念都與精準治療的目標有著異曲同工之妙，但在對于生命運動規律的認識以及疾病的藥物干預原則和作用方式上與西醫藥有著本質的區別，因此，中醫藥的精準醫療需要根據中醫藥的特點進行客觀轉化。

中藥質量的“精準認識”必須基于中藥的自身屬性、臨床應用方式和作用特點，化藥的質量控制模式不足可取。“精準藥物”直至“精準質量”都應圍繞“中藥特點”為核心，如中藥的生物屬性、本草屬性、功效表達方式、臨床運用方式和作用模式以及全產業鏈各環節的質量要素的形成、獲取、傳遞和變化等，建立能反映質量要素完整性的評價體系，才能達到對中藥質量“精準認識”和“有效控制”的目的。

中藥的復雜性決定了中藥質量評價研究不能一蹴而就，中藥質量研究模式方法的探索是一項長期的、逐步完善的系統工程。劉昌孝院士提出質量標志物（Q-marker）的新概念，以物質-功能為核心，以成分的特異性為主要依據，著眼于中藥材、生產、體內全過程的物質基礎的特有、差異、動態變化和質量的傳遞性、溯源性，有利于建立中藥全程質量控制及質量溯源體系。“精準醫學”概念的提出又對中藥質量研究提出更高的要求，需要廣大中藥科技工作者的不斷深入研究和探索，逐步豐富和完善質量研

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A Research Approach on the Quality Cognition and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine (TCM) Based on the Concept of Precision Medicine

Zhang Tiejun1, Bai Gang2, Xu Jun1, Han Yanqi1, Gong Suxiao1, Zhang Hongbing1
(1. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China; 2. State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology/ College of Pharmacy, Nankai University, Tianjin 300071, China)

Precision medicine pointed out the future direction for medicine， providing new opportunities for the development of TCM， putting forward higher requirements and encountering severe challenges of the quality research of TCM. In view of the core connotation of precision medicine and the characteristics of TCM， we presented the precision connotation of quality based on the basic attributes， the clinical application and function characteristics of TCM in accordance with the thinking mode and method of the transformation research. In thisarticle， we indicated the research approach for the scientific evaluation and effective control of quality based on the precise cognition of TCM.

Precision medicine， quality of traditional Chinese medicine， precise cognition， scientific evaluation，effective control

10.11842/wst.2017.01.005

R282

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-28

修回日期：2016-12-28

＊ 國家自然科學基金委重點項目（81430096）：活血化瘀中藥五味藥性的化學生物學基礎研究，負責人：劉昌孝；國家中醫藥管理局中藥標準化項目（ZYBZH-Y-JX-27）：草珊瑚等10種中藥飲片標準化建設，負責人：袁小平；國家中醫藥管理局中藥標準化項目（ZYBZH-C-AH-02）：疏風解毒膠囊準化建設，負責人：朱月信。

＊＊ 通訊作者：張鐵軍，研究員，主要研究方向：中藥新藥研發、質量控制及中藥大品種二次開發。