中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的統計分析相關問題及對策＊

翟靜波，張俊華＊＊，閻小妍，王 輝，劉春香，鄭文科，劉 智

（1. 天津中醫藥大學循證醫學中心 天津 300193；2. 北京大學臨床研究所 北京 100191）

中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的統計分析相關問題及對策＊

翟靜波1，張俊華1＊＊，閻小妍2，王 輝1，劉春香1，鄭文科1，劉 智1

（1. 天津中醫藥大學循證醫學中心 天津 300193；2. 北京大學臨床研究所 北京 100191）

安全性醫院集中監測研究是評價中藥注射劑臨床用藥安全性的重要研究方法。合理的統計分析是保證研究質量的重要環節之一。目前，學術界尚無公認的中藥注射劑安全性醫院集中監測研究相關的統計分析指導原則或指南發布。這可能導致很多中藥注射劑安全性醫院集中監測研究因為統計分析方法使用不當而降低研究質量。為此，本文在分析既往相關研究的基礎上，結合實際經驗和體會，探討中藥注射劑醫院集中監測研究中統計分析的相關問題以及對策，為相關研究的開展提供方法學參考。

中藥注射劑 安全性 醫院集中監測 統計分析

中藥注射劑在感染、腫瘤、中風、心血管等危急重癥的防治中發揮著重要作用，臨床應用廣泛，也造就了一批年銷售額過億元的大品種[1-3]。然而，隨著臨床用量的增加，其不良事件和不良反應的數量也大大增加。中藥注射劑的安全性問題已成為管理部門、臨床醫生、生產企業、科研人員和公眾關注的焦點。

中藥注射劑安全性醫院集中監測研究廣泛用于評價中藥注射劑臨床用藥的安全性。由于樣本量較大、研究目的不同等，其統計分析過程與新藥臨床研究有一定區別。目前，尚無公認的與中藥注射劑安全性醫院集中監測研究相關的統計分析指導原則或指南發布。這可能導致很多中藥注射劑安全性醫院集中監測研究因為統計分析方法使用不當而導致研究質量的降低。

為此，本文在分析既往相關研究的基礎上，結合相關研究經驗和體會，探討中藥注射劑醫院集中監測研究中統計分析的相關問題以及解決方法，為相關研究的開展提供參考。

1 中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的數據特點

了解數據特點是進行統計分析的前提。與具有嚴格納入、排除標準的新藥臨床試驗研究數據相比，安全性集中監測研究數據來源于醫院的真實診療環境，兩者存在一定差異。為了清晰認識醫院集中監測研究的數據特點，我們對比分析了上述兩種研究的數據特點。從表1可知，中藥注射劑醫院集中監測研究的樣本量更大，患者特征、病史、癥狀、合并用藥等更加復雜，也對統計分析提出了一定的挑戰。

2 統計分析問題及對策

2.1 制定統計分析計劃的相關問題及處理方法

制定統計分析計劃有利于明確分析內容、規范分析流程。目前，臨床試驗領域已經發布了《藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則》＊http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/160962.html。但是，尚無中藥注射劑安全性醫院集中監測研究相關的統計分析計劃指導原則公布。

根據臨床試驗統計分析計劃的制定原則結合既往經驗，我們將中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的統計分析計劃分為研究概述、統計分析、圖表模版3個部分。研究概述部分包括研究目的、設計類型、研究對象、病例來源、評價指標、樣本量等內容。統計分析部分包括安全性分析數據集定義、缺失值和離群值的處理方法、描述性統計方法、不良事件/反應分析方法、檢驗水準、敏感性分析等部分。圖表模版是統計分析結果的表格形式。我們建議在研究設計階段就制定統計分析計劃。在研究過程中允許修改并做好修改記錄。在正式統計分析之前完成終稿，以便統計人員根據既定目的開展統計分析。

2.2 缺失值問題及處理方法

集中監測研究納入的樣本量較大，缺失值的產生不可避免。例如：年齡、性別、給藥劑量、藥品批號等信息的缺失。缺失值產生的原因多樣，例如：研究者漏填、患者失訪、未做相關檢查等。由于缺失值可能發生在開始研究的多個階段，所以，研究者在方案設計階段就需要全面考慮缺失值問題及對應的處理方法。

在研究設計階段，研究者需要仔細考慮擬收集與待研究中藥注射劑安全性有關的信息，并合理設置于信息采集表中。明確信息采集表中信息的收集方式以及出現缺失值的處理方法。如有可能，將這些信息記錄于研究者手冊中，便于信息收集者及時翻閱查看。

在數據管理階段，數據管理員需要根據方案制定數據管理計劃，對缺失數據的處理形成標準化的操作流程。對于不允許缺失的內容，數據管理員需要及時反饋給研究者補充完善。對于允許缺失的內容，數據管理員需要制定合理的填充符號，以便于識別缺失信息。在完成數據管理工作之后，數據管理員需要將缺失數據的變量名、清單等信息整理歸檔，方便統計人員查閱。

在統計分析階段，統計人員需要對缺失數據進行預評估，了解缺失數據的組間差異、缺失特點等。有助于判斷缺失數據對后續分析可能造成的影響和選擇合適的處理方法。缺失值的處理有多種方法，例如：剔除缺失值分析、簡單填補方法、多重填補法、敏感性分析等[4]。雖然直接剔除缺失值是最常使用的處理缺失值的方法。但是，如果缺失代表了某些安全性信息，可能造成結果估計的偏倚。即使填補缺失值，也只是對真實情況的近似估計，存在估計偏倚的可能性。所以，我們建議在填補缺失值的同時，采用敏感性分析方法評估數據填補對研究結果的影響。當不同填補方法的結果一致性較高時，結果的可信度較高。當一致性較低時，研究者需要慎重解釋數據缺失對結果的影響。

2.3 異常值問題及處理方法

異常值是指一組數據中明顯背離總體觀測值的個別數值。中藥注射劑安全性醫院集中監測研究屬于真實世界研究，人群特征復雜，干預措施多樣，不可避免會出現大量異常值。這些異常值往往提示安全性信息，不可直接剔除異常值。

在數據管理階段，數據管理員需要密切關注異常值的問題，并設定正常范圍，例如：當測量值超出均數±2或3倍標準差時，將被懷疑為異常值。當數據超出正常范圍時，反饋給研究者，確認異常原因是錄入錯誤還是確實異常。如果是錄入錯誤需及時修正，如果確實屬于異常值，數據管理員需要做好記錄，以便統計人員分析使用。

異常值的產生可能通過改變數據分布而影響統計分析方法的選擇和結果的正確性；因此，識別異常值也是統計分析的重要內容。在統計分析階段，統計人員在正式分析之前，可以采用散點圖、殘差圖、格拉布斯（Grubbs）檢驗法、t檢驗法等方法識別可能存在的異常值[5]。異常值可能屬于同一總體的極端現象，也可能是某些原因引起的偏離總體的數值。因此，當統計方法識別出異常值時，需要反饋給研究者，結合專業知識決定處理異常值的最佳方法＊＊http：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073137.pdf。

2.4 不良事件/反應發生率的分析問題及處理方法

中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的重要目的之一是獲得待研究中藥注射劑在真實世界情況下不良事件和不良反應的發生率。盡管不良反應是從不良事件中進一步識別獲得，但是不良事件和不良反應的統計分析內容仍有所不同。

表1 中藥安全性醫院集中監測研究與新藥臨床試驗數據特點比較

對于不良事件而言，需要區分重要不良事件和嚴重不良事件，計算不良事件發生率，并分析與研究藥物的關系、臨床使用的關系、疾病的關系、合并用藥的關系、患者的差異等。對于不良反應而言，通常需要區分常見、少見、罕見、極罕見、新發、嚴重不良反應，分析不良反應與人群的關系，不良反應的預后等[6]。

不良事件/反應的發生通常為小概率事件，統計描述方法通常采用發生率和對應的95%可信區間。不良事件/反應的發生率通常采用發生不良事件/反應的總例數除以納入觀察人群總例數獲得。可信區間反映的是總體率估計的精確性，有助于研究者了解不良事件/反應發生率的范圍。正態近似法最常用于計算95%可信區間。此外，還可采用Wald連續校正法、Wilson計分法等計算[7]。但是，很多中藥注射劑安全性醫院集中監測研究僅僅報道觀察人數和發生例數，或者僅給出發生率而無對應的95%可信區間，并不符合統計分析的原則[8，9]。

此外，僅僅報告總體AE或ADR發生率，而不進一步分析事件類型和嚴重程度，不利于全面認識中藥注射劑的安全性。因此，對于發生率的報告，我們建議按照不良事件/反應的類型分別報告，也可參照《藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則》內容進行分類分析。

2.5 危險因素的分析問題及處理方法

識別用藥危險因素也是中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的重要目的之一。在方案設計階段，研究者就應當充分考慮可能影響用藥安全性的因素，并納入信息采集表中。在數據管理階段，數據管理員需要對這些因素進行標準化，以方便錄入和后期統計分析。

當危險因素是定量資料且服從或近似服從正態分布時，可以采用t檢驗比較發生與未發生不良事件/反應人群相關危險因素的差異。如有需要，可以將其它影響因素作為協變量納入方差分析模型，以控制這些因素對結果的影響。是否將協變量納入模型，需要在統計分析計劃中聲明。如果不服從正態分布，則可以考慮非參數檢驗方法。

Logistic回歸模型常用于危險因素分析，而且適用于因變量服從二項分布的情況。中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的樣本量估算常常假設不良事件/反應的發生服從二項分布。因此，Logistic回歸模型適合用于不良事件/反應發生的危險因素分析[10]。如果假設不良事件/反應服從負二項分布或poisson分布，則需要采用負二項回歸或poisson回歸模型[11]。

中藥注射劑安全性醫院集中監測研究屬于前瞻性研究，可以獲取從開始用藥到發生不良事件/反應的時間。當研究目的需要同時考慮不良事件/反應是否發生以及發生所需時間時，Logistic回歸模型無法實現此類模型的擬合。此時，應當采用Cox回歸模型（比例風險模型）。

此外，不良事件/反應的發生率較低，可能造成“異常多零”數據的存在，稱為零膨脹現象。此時，采用poisson回歸或負二項回歸模型可能導致擬合不良的問題[12]。統計人員可以采用Hurdle模型和零膨脹模型處理此類問題[13]。

2.6 合并用藥的分析問題及處理方法

集中監測研究的合并用藥信息是在真實臨床實踐環境下收集的。通過分析這些患者的合并用藥情況，能夠更全面地了解臨床實踐中哪種或哪類藥物與中藥注射劑合并使用以及是否增加安全性風險。這些分析結果對指導臨床合理使用中藥注射劑具有重要指導價值。

由于集中監測研究樣本量大、不限制合并用藥的使用等，導致合并用藥數據量巨大。此類數據的錄入方式一般為半開放式結構，需要在數據管理階段將文本數據清理成為標準化數據，劃分層級，以利于統計分析[14]。我們建議采用數據挖掘中的關聯規則算法分析不良事件/反應與合并用藥的關系[15-17]。

3 小結

中藥注射劑安全性醫院集中監測研究是近些年使用較多的研究類型，這種研究類型的統計分析方法也需要不斷完善，以保證研究的質量和數據價值[18]。集中監測研究數據具有信息量大、缺失值/異常值多、安全性信息豐富等特點，特別是要分析發生不良事件/反應與多種因素的相關性，使統計分析工作量大幅度增加，需要更加規范的流程和方法。

在研究實施之前，制定統計分析計劃是必要步驟，需要充分考慮數據可能存在的缺失值、異常值等問題及處理方法，將可能涉及的風險因素以及相互關系進行事先界定。數據統計分析中可能遇到的問題，盡量在分析計劃中事先考慮。如果遇到特殊情況，需要臨床專家、統計學專家等共同討論，以保證數據分析的規范性與研究需求相統一，提高研究結果可靠性和實用價值。

值得注意的是，真實、全面的數據采集是獲得科學、準確統計分析結果的重要前提。在開展中藥注射劑安全性醫院集中監測研究時，研究者可以參考《臨床試驗數據管理工作技術指南》、《臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》等臨床研究數據管理文件制定相應的數據管理計劃并嚴格執行，確保數據的真實、可靠。

總之，本文從統計學角度，探討了中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的統計分析過程可能遇到的問題及對策，以期為同類研究的開展提供方法學借鑒。

1 尹蘭英,郝玉苓,王岑,等.生脈注射液對心臟瓣膜置換術丙泊酚全麻患者的心肌保護作用.中醫雜志,2016,57(8)：686-689.

2 呂濤.丹紅注射液治療不穩定性心絞痛的療效觀察.遼寧中醫雜志,2016,43(7)：1438.

3 劉浩.中藥注射劑調控腫瘤血管生成信號傳導通路的機制研究.北京:中國中醫研究院博士學位論文,2002：8-9.

4 胡運濤,曹袁媛,章詩琪,等.生存質量資料中缺失值的內在機制及處理措施.中國衛生統計,2008,25(6)：661-667.

5 王文周. T檢驗法優于格拉布斯檢驗法.信陽師范學院學報(自然科學版),2000,13(4)：397-399.

6 黎元元,雷蕾,謝雁鳴.31 724例燈盞細辛注射液安全性醫院集中監測研究.中國中藥雜志,2015,40(24)：4757-4761.

7 成琪.臨床試驗配對二項資料兩組率差和率比可信區間估計研究.廣州:南方醫科大學碩士學位論文,2012：5-6.

8 李學林,唐進法,孟菲,等.10 409例丹紅注射液上市后安全性醫院集中監測研究.中國中藥雜志,2011,36(20)：2783-2785.

9 于倩,趙阿娜,付秀娟.多中心非干預前瞻性開放的3 000例苦碟子注射液應用情況及不良反應集中監測.中國藥物應用與監測,2015,12(3)：167-170.

10 溫澤淮,庾慧,伍耀衡,等.中藥注射劑不良反應監測的初步報告.中藥新藥與臨床藥理,2003,14(4)：278-281.

11 李嬋娟,夏結來,姚晨,等.負二項回歸在新藥安全性評價中的應用.第四軍醫大學學報,2004,25(24)：2215-2218.

12 翟靜波,鄭文科,雷翔,等.零膨脹模型在藥品安全性計數資料分析中的應用.中國中醫藥現代遠程教育,2013,11(21)：164-165.

13 原靜,劉桂芬,薛玉強.零膨脹計數資料模型選擇與比較.中國衛生統計,2011,28(4)：354-360.

14 楊偉,王連心,謝雁鳴,等.10 029例感染性疾病患者常用中藥注射劑安全性醫院集中監測分析.中醫雜志,2014,55(8)：666-669.

15 黎元元,程豪,唐浩,等.參芪扶正注射液輔助治療肺癌合并用藥的真實世界研究.中醫雜志,2014,55(12)：1063-1065.

16 黃雯靜,楊薇,姜俊杰,等.基于59 287例真實世界數據的疏血通注射液臨床用藥特征分析.中藥新藥與臨床藥理,2015,26(4):561-565.

17 杜婧,楊薇,易丹輝,等.基于HIS“真實世界”的丹紅注射液治療冠心病患者合并用藥分析.中國中藥雜志,2011,36(20)：2821-2824.

18 李林貴.國內外醫院藥品不良反應監測研究進展.中國農村衛生事業管理,2010,30(5)：333-335.

Problems and Solutions of Statistical Analysis for Hospital Centralized Safety Monitoring of Traditional Chinese Medical (TCM) Injections

Zhai Jingbo1, Zhang Junhua1, Yan Xiaoyan2, Wang Hui1, Liu Chunxiang1, Zheng Wenke1, Liu Zhi1
(1. Evidence-Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Peking University Clinical Research Institute, Beijing 100191, China)

Safety hospital centralized monitoring is one of the important methods for evaluating the medication safety of TCM injections in clinic. It is critical to warrant research quality by reasonable statistical analysis. However， universally accepted standards and guidelines for the statistical analysis of hospital centralized monitoring of TCM injections have not been issued so far， which would probably reduce the research quality of safety hospital centralized monitoring of TCM injections since the unreasonable use of statistical analysis methods. Combined with previous practical experience and understanding， we put forward the problems of statistical analysis of hospital centralized monitoring of TCM injections with the provision of some advice in this paper based on the analysis of the preceding studies， laying a foundation for the same kind of researches.

Traditinoal Chinese medical injections， safety， hospital centralized monitoring， statistical analysis

10.11842/wst.2017.01.025

R288

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-16

修回日期：2017-01-05

＊ 國家自然科學基金委青年科學基金項目（81303093）：體現個體動態信息綜合價值的中醫藥防治腫瘤輔助療效評價方法，負責人：翟靜波；教育部新世紀優秀人才項目（NCET-13-0936），負責人：張俊華。

＊＊ 通訊作者：張俊華，副研究員，博士生導師，主要研究方向：中醫藥臨床循證評價方法學。